阿爾茨海默病認(rèn)知障礙與疼痛的關(guān)系*

劉 佳 張曉玲

（1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州310000；2嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，嘉興314000）

阿爾茨海默病認(rèn)知障礙與疼痛的關(guān)系*

劉 佳1張曉玲2△

（1浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州310000；2嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，嘉興314000）

阿爾茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是一種以記憶和認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p害為特征的老年性疾病。近年來，隨著疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展，人們開始關(guān)注AD病人的疼痛。但由于認(rèn)知障礙的存在，AD病人的疼痛常常不能得到及時(shí)有效的診治。本文綜合近期國內(nèi)外的研究，對AD認(rèn)知障礙和疼痛關(guān)系進(jìn)行初步分析。

疼痛；認(rèn)知障礙；癡呆；阿爾茨海默病

阿爾茨海默病 (alzheimer's disease, AD) 是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，居于老年性癡呆病因的首位，其診斷數(shù)量逐年上升。流行病學(xué)顯示，65歲以上的人群患病率隨年齡的增加而升高。預(yù)計(jì)到2050年，全球患病人數(shù)將達(dá)到現(xiàn)在的4倍[1]。

AD以記憶和認(rèn)知功能進(jìn)行性障礙為特征，病理主要表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維蛋白原纏結(jié)，大量神經(jīng)元變性消失。經(jīng)調(diào)查，50%以上的AD病人存在經(jīng)常性疼痛[2]。并且疼痛發(fā)生的概率與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(DeWaters T等.2008)；疼痛與認(rèn)知功能相互影響，大大降低了病人的生活質(zhì)量。國內(nèi)外研究認(rèn)為慢性疼痛病人存在認(rèn)知功能的下降[3]；但關(guān)于AD病人疼痛的研究尚缺乏，筆者試圖對AD與疼痛關(guān)系進(jìn)行分析，希望對進(jìn)一步提高AD病人疼痛評估與有效治療有一定幫助。

1. AD和疼痛病人的腦改變

疼痛與認(rèn)知障礙有共同的病理生理基礎(chǔ)，主要涉及前額葉、島葉、海馬等部位，兩者具有共病性。

（1）AD早期表現(xiàn)為大腦局部的血流及代謝改變。利用磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)檢測腦區(qū)代謝變化能提高早期AD的確診率。Kantarci K等(Kantarci K等. 2000)研究發(fā)現(xiàn)AD病人最突出的改變在額葉皮層和海馬區(qū)，主要表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸(N- acetyl aspartate,NAA)的降低。Zou JX等[4]發(fā)現(xiàn)扣帶回膽堿復(fù)合物(choline, Cho) /磷酸肌酸(creatine, Cr)比值升高。張桂青等（張桂青等. 2001）研究發(fā)現(xiàn)，AD病人的額葉NAA/Cr的降低與簡明精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)評分、海馬體積呈正相關(guān)，肌肉肌醇(myo-inosito, MI) /Cr的升高與之呈負(fù)相關(guān)。AD發(fā)展到中后期，腦部結(jié)構(gòu)往往已經(jīng)發(fā)生改變。郭圣文等[5]對正常老年人(normal elderly, NC)、輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)、AD病人進(jìn)行腦部MRI分析發(fā)現(xiàn)，AD組與MCI組的差異主要集中在左側(cè)大腦，這可能與AD萎縮更多見于左側(cè)大腦有關(guān)；而AD組與NC組的差異除了左腦外，比較重要的有右側(cè)海馬、海馬旁回、腦島和三角部額下回。其中，雙側(cè)海馬是學(xué)習(xí)、記憶的重要腦區(qū)，是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)的核心腦區(qū)之一，海馬的萎縮直接導(dǎo)致記憶的減退。近幾年，也有觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)元纖維纏結(jié)最初發(fā)生在內(nèi)嗅區(qū)皮層，其密度值與病情成正相關(guān)，應(yīng)該作為首項(xiàng)檢測指標(biāo)。

（2）痛覺是多維度的復(fù)合感覺，包括感覺辨別、情感動(dòng)機(jī)和認(rèn)知評估3種成分。

疼痛信息通過外側(cè)、內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)傳遞到大腦。其中外側(cè)痛覺系統(tǒng)是從脊髓背角沿脊髓丘腦束、丘腦外側(cè)核群投射到第一軀體感覺區(qū)(primary somatic,SI)、第二軀體感覺(second somatic, SⅡ)，主管疼痛的定位與定性；而內(nèi)側(cè)痛覺系統(tǒng)從脊髓背角沿較分散的上行通路經(jīng)丘腦中線核群及板內(nèi)核群投射到前扣帶回和島葉等，主管相關(guān)情緒。

急性疼痛對于認(rèn)知的影響較短暫，目前研究較多的是慢性疼痛。Yang L等[6]發(fā)現(xiàn)弗氏佐劑(Freund's adjuvant, CFA)致痛的小鼠僅在第3天有認(rèn)知障礙，第7天和第14天認(rèn)知功能大致正常。從而推測，急性疼痛可能會(huì)引起短時(shí)間的認(rèn)知功能損害，是一個(gè)可逆過程。Epifanio Bagarinao等[7]對33名慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain, CPP)病人研究發(fā)現(xiàn)，病人的疼痛強(qiáng)度與左側(cè)中央后回腦區(qū)/旁后中央小葉、左側(cè)前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、右側(cè)SⅠ相關(guān)。并且，雙側(cè)海馬/海馬旁腦回和杏仁核的變化直接影響CPP的分類。Wang XQ等[8]發(fā)現(xiàn)叢集性頭痛病人有扣帶回、前額葉、島葉等腦結(jié)構(gòu)的異常。Napadow V等[9]發(fā)現(xiàn)慢性腰背痛病人內(nèi)側(cè)前額葉的疼痛相關(guān)腦區(qū)（如島葉、SⅡ、中扣帶回）等功能連接增強(qiáng)。Cauda F等[10]發(fā)現(xiàn)纖維肌痛癥病人DMN與島葉功能連接增強(qiáng)，且隨著疼痛的緩解連接也相應(yīng)減弱。Ichesco E等[11]發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)的糖尿病病人DMN與島葉前部、后部的功能連接增強(qiáng)。Loggia ML等[12]發(fā)現(xiàn)慢性疼痛病人DMN與前扣帶回、左頂下小葉和右側(cè)島葉的功能連接增加。Baliki MN等[13]發(fā)現(xiàn)慢性背痛、骨性關(guān)節(jié)炎和復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征病人內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)與DMN的功能連接異常，且mPFC與島葉的功能連接強(qiáng)度隨疼痛加重而增強(qiáng)。Geha PY等(Geha PY等. 2008)發(fā)現(xiàn)慢性肌肉骨骼疼痛病人后扣帶回與左側(cè)島葉、顳上回和左側(cè)小腦的功能連接增加。

2.慢性疼痛病人的異常認(rèn)知功能

疼痛發(fā)生時(shí)常激活部分腦區(qū)，稱為“疼痛矩陣”，主要包括：額葉皮質(zhì)、前扣帶回、島葉前部、丘腦、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)及初級軀體運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)。McCracken LM等(McCracken LM等. 2001)慢性壓迫Wistar大鼠單側(cè)坐骨神經(jīng)主干制備NP模型，并進(jìn)行八臂迷宮實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)NP組的空間記憶功能明顯減退。Dick BD等(Dick BD等. 2007)對275名慢性疼痛病人的認(rèn)知功能進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，54%病人存在不止一種認(rèn)知功能問題，主要表現(xiàn)為注意力不集中、理解能力差、不能正確解決問題、反應(yīng)慢、定向力障礙、精神錯(cuò)亂。溫媛媛[14]對特發(fā)性三叉神經(jīng)痛(idiopathic trigeminal neuralgia, TN)病人影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，胼胝體、扣帶回、后放射冠和上縱束表現(xiàn)為部分各向異性(ractional anisotropy, FA)降低、平均彌散性(average disseminated, MD)和放射狀彌散性(radial diffuse,RD)升高。白質(zhì)異?？缭诫蓦阵w全長，提示TN可能影響認(rèn)知、感覺、運(yùn)動(dòng)信息的整合。Apkarian AV(Apkarian AV等. 2005)研究發(fā)現(xiàn)疼痛刺激不僅可以激活SⅠ、SⅡ、島葉和前中扣帶回，還能激活運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前額葉皮質(zhì)以及部分皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)（基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干）。說明疼痛不僅簡單傳導(dǎo)，并可能與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)腦區(qū)相聯(lián)系，進(jìn)而影響病人的認(rèn)知與行為。Epifanio Bagarinao等[7]認(rèn)為海馬和杏仁核對情感和記憶有重要的調(diào)節(jié)作用，在疼痛和疼痛相關(guān)活動(dòng)（比如，焦慮、抑郁、厭惡調(diào)控）中也占重要地位。Pais -Vieira等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，疼痛會(huì)影響大鼠的決策能力及認(rèn)知功能。不同的慢性疼痛可能會(huì)有不同的腦區(qū)改變。但慢性疼痛均可能降低注意力、影響記憶，造成病人認(rèn)知功能的損害。

3. AD病人的疼痛評估與治療

AD常常伴隨有癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD)。BPSD是指癡呆病人出現(xiàn)的知覺、思維內(nèi)容、心境或行為的紊亂，是疾病和社會(huì)環(huán)境相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為漫無目的的行走、喊叫或尖叫、身體抖動(dòng)、激越狀態(tài)、睡眠障礙、妄想和社會(huì)破壞性行為等。Lyketsos CG等(Lyketsos CG等. 2001)將所有癥狀分為三類，分別是：情感癥狀綜合征，精神病性綜合征和其他精神行為癥狀。AD病人的異常精神行為不是單純的心理表現(xiàn)，更可能是病人結(jié)構(gòu)功能改變和疼痛導(dǎo)致的結(jié)果。研究顯示，頂葉皮層病理改變與行為異常（焦慮、失落）有緊密的聯(lián)系，并且會(huì)因?yàn)槁蕴弁炊又兀ㄚw欣等. 2007）。25%～71%的AD病人有焦慮[16]。95%的社區(qū)病人有疼痛表現(xiàn)，且大多數(shù)疼痛為中重度[17]。隨著病情發(fā)展，疼痛程度增加，異常行為、精神病性癥狀和攻擊往往也會(huì)顯著攀高。認(rèn)知障礙越嚴(yán)重，往往會(huì)表現(xiàn)出越多的癥狀，比如躁動(dòng)、妄想、焦慮、不安和好爭辯。疼痛行為是人體內(nèi)部不適反應(yīng)于外的表現(xiàn)，對BPSD的有效評估可發(fā)現(xiàn)疼痛。1987年Reisberg等（Reisberg等. 1987）提出了阿爾茨海默病行為量表(the behavioral pathology in Alzheimer's disease rating scale, Behave-AD)，1994年首次提出神經(jīng)精神量表(neuropsychiatric inventory, NPI)和問題行為量表(problem behavior scale, TBS)，近期Abea K等[18]提出新的簡易評分(a new simple score, ABS)。

為了更好的治療AD，緩解病情進(jìn)展，對疼痛和認(rèn)知功能的有效評估是首要問題。對于認(rèn)知，現(xiàn)在臨床上已經(jīng)有了很深的了解，但疼痛的評估方式尚未統(tǒng)一，國際上常使用晚期老年性癡呆癥疼痛評估量表(pain assessment in advanced dementia scale,PAINAD)和Doloplus-2量表。目前，這兩種量表已經(jīng)譯成中文，并在我國臨床上試行。但由于個(gè)體差異的存在，建議評估時(shí)結(jié)合病人的經(jīng)歷過往、生活習(xí)慣和疼痛原因，以提高準(zhǔn)確性。

PAINAD由美國醫(yī)護(hù)人員設(shè)計(jì)，主要用于有認(rèn)知功能損害或者表達(dá)能力受限的病人。評估由家屬或者護(hù)理人員執(zhí)行，觀察內(nèi)容包括五個(gè)與疼痛有關(guān)的方面：呼吸、異常聲音、面部表情、身體姿勢、可安撫程度。每項(xiàng)0～2分，總分0～10，限時(shí)5分鐘。評估結(jié)束后，分值越高表示病人的疼痛程度越嚴(yán)重。該量表評估可靠性強(qiáng)(Pearsonr: 0.75～0.97,大部分在0.80以上）[19]。C-PAINAD在我國臨床研究上表現(xiàn)出良好的可信度、有效度和可行性，評分不受評定者因素干擾，相較于一般量表有明顯的優(yōu)勢（彭美慈等. 2007）。值得注意的是，國外研究中曾發(fā)現(xiàn)，在“可能疼痛發(fā)作期”的評分將高于“不可能疼痛發(fā)作期”，提示PAINAD量表可能可以“預(yù)防疼痛的發(fā)作”[19]。

Doloplus-2由法國老年病學(xué)專家設(shè)計(jì)，最初用于評估腫瘤患兒的疼痛，經(jīng)過修改后發(fā)展為癡呆病人的疼痛評估工具。該量表主要從3個(gè)方面10個(gè)條目進(jìn)行觀測，每條目0～3分，共計(jì)30分。大于或等于5分評為可能疼痛，分值大小與疼痛程度成正比。在法國和瑞士證實(shí)良好的信度后，Doloplus-2已經(jīng)成為國外比較成熟的疼痛評估工具。而中文版Doloplus-2在我國廣州等多個(gè)地區(qū)也證實(shí)有良好的信效度，研究顯示Cmnbach's ɑ系數(shù)為0.813，分半信度為0.777，因子分析的貢獻(xiàn)率是61.274%[20]。

目前，針對AD病人疼痛的對因治療尚處于研究階段，臨床暫行對癥處理。其中，藥物是最常用的止痛方法。但在治療時(shí)應(yīng)注意根據(jù)疼痛情況及時(shí)予以藥物更換及劑量調(diào)整，同時(shí)建議聯(lián)合非藥物止痛措施（比如冷敷、撫摸），可達(dá)到增加療效、減少副作用的效果。

4. 小結(jié)

AD是最常見的老年癡呆性疾病。在Herr調(diào)查(Herr K. 2002)中，62%的癡呆病人有疼痛，但由于認(rèn)知障礙的存在，只有25%的疼痛得到處理。國際上，AD病人的疼痛評估量表尚未統(tǒng)一，治療也非常有限，解除AD病人疼痛的道路任重而道遠(yuǎn)。

[1]吳江,賈建平, 崔麗英. 神經(jīng)病學(xué). 第二版. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2014: 331.

[2]Corbertt A, Husebo B, Malcangio M,et al. Assessment and treatment of pain in people with dementia. Nat Rev Neurol, 2013, 9(7):358.

[3]溫志娟, 王德強(qiáng), 屈明芬, 等. 慢性疼痛患者認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 21(5):374 ～ 376.

[4]Zou JX, Wang MJ, Lei XJ,et al. 3.0 T MRI arterial spin labling and magnetic resonance spectroscopy technology in the application of Alzheimer's disease.Exp Gerontol,2014, 60:31 ～ 36.

[5]郭圣文, 池敏越,岑桂英,等.MR影像體素形態(tài)學(xué)的阿爾茨海默病自動(dòng)分類方法.東南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2015, 45(2):260 ～ 265.

[6]Yang L, Xin X, Zhang J,et al. In fl ammatory Pain May Induce Cognitive Impairment Through an Interlukin-6-Dependent and Postsynaptic Density-95-Associated Mechanisms. Anesth Analg, 2014, 119(2):471 ～ 480.

[7]Epifanio Bagarinao, 張昕.慢性盆腔疼痛基于結(jié)構(gòu)磁共振成像的大腦初步分類:MAPP網(wǎng)絡(luò)研究.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 21(8):567 ～ 574.

[8]Wang XQ, Lang SY, Zhang X,et al. Clinical factors associated with postictal headache in Chinese patients with partial epilepsy. Seizure, 2014, 23(3):191 ～ 195.

[9]Napadow V, LaCount L, Park K,et al. Intrinsic brain connectivity in fibromyalgia is associated with chronic pain intensity. Arthritis Rheum, 2010, 62(8):2545 ～ 2555.

[10]Cauda F, Sacco K, Duca S,et al. Altered resting state in diabetic neuropathic pain.PLoS One, 2009, 4(2):e4542.

[11]Ichesco E, Quintero A, Clauw DJ,et al. Altered functional connectivity between the insula and the cingulate cortex in patients with temporomandibular disorder:a pilot study.Headache, 2012, 52(3):441 ～ 454.

[12]Loggia ML, Kim J, Gollub R,et al. Default mode network connectivity encodes clinical pain: an arterial spin labeling study. Pain, 2013, 154(1):24 ～ 33.

[13]Baliki MN, Mansour AR, Baria AT,et al. Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions. PLoS One, 2014, 9(9): e106133.

[14]溫媛媛.特發(fā)性三叉神經(jīng)痛的三叉神經(jīng)微結(jié)構(gòu)及腦白質(zhì)異常.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 20(8):532 ～533.

[15]Pais-Vieira M, Mendes-Pinto MM, Lima D,et al. Cognitive impairment of prefrontal-dependent decision-making in rats after the onset of chronic pain. Neuroscience, 2009, 16l(3):67l ～ 679.

[16]Breitve MH, Hynninen MJ, Bronnick K,et al. A longitudinal study of anxiety and cognitive decline in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther, 2016, 8(3):1 ～ 6.

[17]蔡雨汐,萬燕杰,徐靜.突觸功能障礙在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2013, 34(11):999 ～ 1002.

[18]Abea K, Yamashita T, Hishikawa N,et al. A new simple score(ABS) for assessing behavioral and psychological symptoms of dementia. J Neurol Sci, 2015, 350(1-2): 14 ～ 17.

[19]Ren H, Liu NY, Song XF,et al. A novel specific application of pyruvate protects the mouse retina against white light damage:differential stabilization of HIF-lɑ and HIF-2ɑ. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2011, 52(6):3112 ～ 3118.

[20]李茶香,劉雪琴.中文版Doloplus-2量表用于老年癡呆患者疼痛評估的測試研究.護(hù)理學(xué)報(bào), 2009,16(3):11 ～ 14.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.04.012

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生一般研究計(jì)劃（2013KYB260）；浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科科研專項(xiàng)（20122YC-A64）

△通訊作者 zhangxiaolin-jx@163.com