玉液湯對(duì)糖尿病性黃斑水腫的療效觀察及機(jī)制探討

周 櫻 祖冬梅 王丕進(jìn) 賀玉紅 王晉超

(1 陜西省安康市人民醫(yī)院眼科,安康,725000; 2 新疆伊犁州奎屯醫(yī)院眼科,伊犁,833200; 3 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科,烏魯木齊,830000)

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玉液湯對(duì)糖尿病性黃斑水腫的療效觀察及機(jī)制探討

周 櫻1祖冬梅1王丕進(jìn)2賀玉紅2王晉超3

(1 陜西省安康市人民醫(yī)院眼科,安康,725000; 2 新疆伊犁州奎屯醫(yī)院眼科,伊犁,833200; 3 新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科,烏魯木齊,830000)

目的:觀察玉液湯對(duì)糖尿病性黃斑水腫的臨床療效及其與IL-6、VEGF的影響。方法:將60例糖尿病性黃斑水腫患者隨機(jī)分成2組,治療組給予玉液湯+激光光凝治療,對(duì)照組予激光光凝治療,觀察治療4周后2組視力、視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜血管情況等;應(yīng)用ELISA檢測(cè)2組患者血清中IL-6、VEGF含量表達(dá)情況。結(jié)果:2組經(jīng)不同方法治療4周后視力、視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜血管情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組經(jīng)玉液湯口服治療與對(duì)照組比較,IL-6、VEGF的血清含量情況明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:玉液湯治療糖尿病性黃斑水腫可以有效提高視力、改善視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜血管情況,是一種安全有效的治療方式,值得臨床推廣應(yīng)用,而調(diào)節(jié)IL-6和VEGF可能是玉液湯發(fā)揮治療作用的重要靶點(diǎn)。

玉液湯;糖尿病性黃斑水腫;臨床療效;IL-6 VEGF

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者最常見(jiàn)且非常嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥,是導(dǎo)致我國(guó)人口失明的四大原因之一。其中,糖尿病性黃斑水腫(Diabetic Macular Edema,DME)是導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者視力下降最常見(jiàn)、最主要的原因,其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜[1]。多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為血-視網(wǎng)膜屏障(Blood-retinal Barrier,BRB)破壞以及相關(guān)因子(如炎性細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用引起液體在黃斑區(qū)內(nèi)層視網(wǎng)膜的聚集是最主要的原因[2]。目前,激光治療是臨床上治療糖尿病性黃斑水腫主要方法,以封閉異常毛細(xì)血管、減少視網(wǎng)膜的需氧量為目的,從而緩解黃斑水腫以及預(yù)防嚴(yán)重的視網(wǎng)膜并發(fā)癥的發(fā)生[3-4]。然而,激光不能改善視網(wǎng)膜微循環(huán),且不可逆的對(duì)視網(wǎng)膜及黃斑的功能造成不同程度的損害,導(dǎo)致患者激光治療后視力下降[5]?；谥嗅t(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí),本文旨在研究玉液湯治療糖尿病黃斑水腫的臨床療效,并進(jìn)一步探討其機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月至2015年11月在安康市人民醫(yī)院就診的56例氣陰兩虛型糖尿病性黃斑水腫患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,每組28例。治療組患者中男15例,女13例,平均年齡(53.1±6.36)歲,糖尿病病程1～20年,視力4.0～4.8(標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表);對(duì)照組患者中男14例,女14例,平均年齡(54.3±6.47)歲,糖尿病病程1～20年,視力4.0～4.7(標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表);2組患者在性別、年齡、病程、視力等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn):按照ETDRS推薦的“臨床有意義的黃斑水腫”的標(biāo)準(zhǔn)如下[3]:a.視網(wǎng)膜增厚位于黃斑中心500 μm以內(nèi),累及中心凹;b.硬性滲出不超過(guò)黃斑中心或在黃斑500 μm范圍內(nèi),并伴有鄰近視網(wǎng)膜增厚;c.距中心凹1 PD以內(nèi)發(fā)現(xiàn)超過(guò)1 PD范圍的視網(wǎng)膜增厚。2)發(fā)現(xiàn)糖尿病性黃斑水腫的病程在0.5～3個(gè)月內(nèi),患側(cè)眼日常生活視力≥0.05;DR屬Ⅱ-Ⅲ期內(nèi)。3)全身一般情況良好,且血糖、血壓控制較佳(血糖<10 mmol/L,血壓<150/90 mmHg)。4)入組前若有使用其他中藥治療者,須停用14 d以上。5)自愿參加試驗(yàn),并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)伴有其他眼部疾病,如青光眼、高眼壓癥病史、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞及曾有過(guò)眼底病變的治療等;2)嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎功能障礙及衰竭者;3)正在使用或需要服用其他影響療效評(píng)估藥物的患者;4)妊娠及哺乳期婦女;5)對(duì)試驗(yàn)藥物中任何成分過(guò)敏者;6)無(wú)法保證試驗(yàn)期間配合完成用藥及隨訪要求者。

1.4 治療方法 對(duì)照組采用常規(guī)黃斑部激光光凝治療:局部采用光凝或格子光凝,參數(shù):1)激光波長(zhǎng):綠或黃、紅激光;2)光斑大小:直徑50～200 μm;3)曝光時(shí)間:0.01～0.2 s;4)激光功率:200～400 mW;5)光斑反應(yīng):淺2級(jí)或2級(jí);6)光斑間距:1個(gè)光斑直徑。注意激光能量,光凝斑反應(yīng)嚴(yán)格控制在視網(wǎng)膜外層,確保對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層不造成熱損傷。

治療組在對(duì)照組光凝治療基礎(chǔ)上服用玉液湯:山藥30 g,黃芪20 g,知母15 g,雞內(nèi)金5 g,葛根10 g,五味子10 g,天花粉15 g。由煎藥室統(tǒng)一煎煮,1劑/d,早晚溫服,連用4周。

1.5 療效觀察指標(biāo) 1)視力療效:所用視力表為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表,參照如下標(biāo)準(zhǔn)判定療效[6]:a.顯效:與用藥前比較,視力在標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表提高2行及其以上;b.有效:與用藥前比較,視力在標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表提高1行;c.無(wú)效:與用藥前比較,視力提高不足1行。2)視網(wǎng)膜厚度:分別于治療前、治療4周后,采用Zeiss CIRRUS HD-OCT 4000,視網(wǎng)膜光學(xué)相干斷層分析(Optical Coherence Tomography,OCT)技術(shù)測(cè)量視網(wǎng)膜厚度,記錄黃斑中心凹1 mm直徑區(qū)域內(nèi)的中心厚度。3)視網(wǎng)膜血管情況:采用Nidek熒光素眼底血管造影(Fundus Fluorescein Angiography,FFA)儀觀察治療前后黃斑滲漏情況。

1.6 標(biāo)本采集和檢測(cè)方法及內(nèi)容 1)血清采集:入院第2天清晨靜息空腹?fàn)顟B(tài)下,抽取試驗(yàn)對(duì)象4 mL的肘靜脈血,肝素管保存室溫靜置1～2 h后,于高速冷凍離心機(jī)(Thermo Fisher,美國(guó))3 000 r/min,離心20 min,分離血清,-20 ℃存放待測(cè)。2)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)血清中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和白介素6(IL-6)的含量(試劑盒由上海西塘生物科技有限公司提供),操作過(guò)程嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行,用自動(dòng)酶標(biāo)儀(BioTek,Model ELX800,USA)于波長(zhǎng)450 nm處讀OD值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線得出細(xì)胞因子濃度。

2 結(jié)果

2.1 視力比較 治療組、對(duì)照組總有效率分別為67.8%、53.6%,2組治療后視力療效情況比較,χ2=8.746,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。治療組治療后的視力較治療前明顯提高,治療前后比較,t=6.27,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)照組治療前后比較,t=0.43,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組視力療效分析比較

表2 2組治療前后視力比較

2.2 視網(wǎng)膜厚度比較 治療后,2組視網(wǎng)膜厚度均較治療前減少,治療組治療前后視網(wǎng)膜厚度比較,t=12.14;對(duì)照組治療前后視網(wǎng)膜厚度比較,t=3.57,2組治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療組和對(duì)照組治療后視網(wǎng)膜厚度比較,t=8.42,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后視網(wǎng)膜厚度比較

2.3 視網(wǎng)膜血管情況 治療前2組均表現(xiàn)為黃斑部花瓣?duì)罡邿晒獯娣e,OCT顯示黃斑部厚度增加。治療4周后,2組黃斑部熒光存積均有所減輕。

2.4 外周血IL-6、VEGF值比較 治療組治療后血清中IL-6的含量較治療前明顯降低,治療前后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)照組治療前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 2組治療前后IL-6比較

注：治療組治療后與治療前比較,*P<0.05;對(duì)照組治療后與治療前比較,﹟P>0.05。

圖2 2組治療前后VEGF比較

注：治療組治療后與治療前比較,*P<0.05;對(duì)照組治療后與治療前比較,﹟P>0.05。

3 討論

目前認(rèn)為糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者視力下降的最常見(jiàn)、最主要原因之一,正受到越來(lái)越多世界各國(guó)眼科專家的重視,其確切發(fā)病機(jī)制尚未明確。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,糖尿病性黃斑水腫主要由黃斑區(qū)局部視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能損害引起,包括血視網(wǎng)膜內(nèi)屏障、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞屏障、血視網(wǎng)膜外屏障,且多種細(xì)胞因子在這個(gè)損害過(guò)程中發(fā)揮作用。在糖尿病視網(wǎng)膜病變過(guò)程中,在視網(wǎng)膜缺血時(shí)會(huì)產(chǎn)生的一種可溶性的血管生長(zhǎng)因子,即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF),它特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體,對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管通透性增加發(fā)揮重要作用,是導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障受損的罪魁禍?zhǔn)譡7]。HOfman P等[8]將VEGF注射入猴眼中,經(jīng)熒光造影檢查發(fā)現(xiàn)有明顯的血管滲漏,同時(shí)發(fā)現(xiàn)有大量的吞飲小泡形成在發(fā)生滲漏的血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜處,認(rèn)為血液成分滲漏是通過(guò)跨細(xì)胞吞飲作用而實(shí)現(xiàn)的。顏華等人研究發(fā)現(xiàn),VEGF能夠促進(jìn)了視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng),從而加重了糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[9]IL-6是一種多功能的炎性反應(yīng)細(xì)胞因子,所誘導(dǎo)的炎性炎性反應(yīng)可剌激內(nèi)皮細(xì)胞的增生,使內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成能力增強(qiáng),也可以直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞,增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,導(dǎo)致血-眼屏障和血視網(wǎng)膜屏障的破壞。Shimizu E等[10]認(rèn)為糖尿病性黃斑水腫的嚴(yán)重程度與血漿IL-6水平成正相關(guān),并認(rèn)為通過(guò)血漿IL-6水平可預(yù)測(cè)黃斑水腫的發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體液中IL-6和VEGF的水平均顯著升高,同時(shí)血管通透性增加,認(rèn)為IL-6與VEGF表達(dá)之間存在協(xié)同作用,推測(cè)IL-6可能是通過(guò)刺激VEGF旁分泌作用間接誘導(dǎo)血管滲漏發(fā)生[11]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病性黃斑水腫的病理基礎(chǔ)是消渴日久,傷精耗氣,氣陰兩虛,瘀血阻滯,痰瘀互結(jié),阻閉目絡(luò),目失濡養(yǎng),神光失靈,則目不能見(jiàn)。在中醫(yī)眼科的五輪學(xué)說(shuō)中,黃斑屬于水輪,內(nèi)應(yīng)于腎,肝主目,肝經(jīng)系目系,而黃斑又色黃屬脾,脾主中央,故黃斑病變與肝脾腎三臟尤為密切。玉液湯是治療消渴的名方,方中重用黃芪、山藥補(bǔ)脾固腎共為君藥,既可升清陽(yáng)而轉(zhuǎn)輸津液,又可攝納腎氣而固攝精微;知母、天花粉清熱滋陰,生津潤(rùn)燥止渴,是為臣藥;葛根助黃芪升發(fā)脾胃清陽(yáng)之氣,輸布津液而止渴;雞內(nèi)金化水谷為津液,助脾之健運(yùn),兼能縮尿;五味子酸甘,固腎養(yǎng)陰,使津液不下流,是為佐藥,諸藥相配,升脾氣而布津液,補(bǔ)脾氣而養(yǎng)陰津,固攝縮尿而截流,共奏益氣布津,生津潤(rùn)燥,止渴固腎之功[12]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),玉液湯中各藥均有較好的降糖效果,還可改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)脂代謝、改善血液高凝狀態(tài)、抗氧化及抑制蛋白非酶糖基化,具有防治2型糖尿病并發(fā)癥的作用[13-14]。

本研究通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)2組不同方法治療4周后,用玉液湯的治療組在視力、視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜血管情況與對(duì)照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。應(yīng)用ELISA檢測(cè)2組患者血清中IL-6、VEGF含量表達(dá)情況,結(jié)果顯示,治療組后的IL-6、VEGF的表達(dá)明顯低于治療前,對(duì)照組治療前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究表明玉液湯聯(lián)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)治療糖尿病性黃斑水腫可以更有效的提高視力、改善視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜血管情況,是一種安全有效的治療方式,值得臨床推廣應(yīng)用,而調(diào)控炎性反應(yīng)細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子可能是玉液湯發(fā)揮治療作用的重要靶點(diǎn),值得進(jìn)一步研究。

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(2016-02-15收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinical research on the method of yuye tang in the therapy of diabetic macular edema and the mechanism

Zhou Ying1,Zu DongMei1,Wang Pijin2,He Yugong2,Wang Jinchao3

(1Shaanxiankangmunicipalitypeople′shospital,ankang725000,China; 2Xinjiangyiliprefecturekuytunhospital,Ili833200,China; 3Thesecondaffiliatedhospitalofxinjiangmedicaluniversity,Urumchi830000,China)

Objective:In the present study,we aimed to to observe the clinical curative effect of Yuye tang in the therapy of diabetic macular edema(DME)and investigate the relationship between this effect and IL-6 and VEGF.Methods:A total of 56 patients DME were randomly divided into into 2 groups,28 patients in treatment group were treated with modified Yuye Tang and laser photocoagulation of macular,28 patients in control group were treated with only laser photocoagulation of macular.Observe visual acuity,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation of the two groups after treatment of 4 weeks.The expression of IL-6 and VEGF was assessed by ELISA.Results:Significant differences were observed in terms of intraocular pressure,visual acuity,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation(P<0.05).Compared with the control group,the expression of IL-6 and VEGF level in the treatment group were significantly decreased(P<0.05).Conclusion:Yuye Tang in the treatment of DME can effectively control the improve eyesight,retinal macular thickness and ocular hemodynamic situation,is a kind of safe and effective treatment,worthy of clinical popularization and application,adjust the IL-6 and VEGF may be Yuye Tang give play to the important targets of therapy effect.

Yuye Tang; Diabetic macular edema;Clinical effect; IL-6;VEGF

新疆衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)聯(lián)合基金項(xiàng)目(編號(hào):2015211C209)

周櫻(1980.08—),女,本科,主治醫(yī)師,研究方向:眼科眼表疾病,E-mail:731208793@qq.com

R276.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.015