七葉皂苷鈉治療2期手足口病的臨床研究與應用

易天江，謝睿彬，嚴汝慶，陳靜清，陳華靈

(賀州市人民醫(yī)院：1.兒科；2.內(nèi)科；3.藥劑科，廣西賀州 542899)

七葉皂苷鈉治療2期手足口病的臨床研究與應用

目的 分析七葉皂苷鈉治療2期手足口病的臨床療效，以探索治療該病的新方法，并積累經(jīng)驗。方法 選取2014年8月至2015年9月該院診斷為2期手足口病的住院患兒80例，采用簡單隨機法將其分為治療組與對照組，各40例；兩組均按《手足口病診療指南》(2010版)的治療方案規(guī)范治療，治療組在此基礎上加用七葉皂苷鈉；比較治療后兩組患兒易驚、驚跳等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀及皮疹的康復情況、丙種球蛋白用量、退熱時間、住院時間，肝腎功能、血常規(guī)及心肌酶指標水平，以及不良反應發(fā)生情況。結果 治療后與對照組比較，治療組退熱時間與住院時間縮短，丙種球蛋白用量減少，易驚、驚跳等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀及皮疹療效更好，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01或P<0.05)；治療組乳酸脫氫酶(LDH)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組腎功能指標、血常規(guī)指標及其余各項心肌酶譜指標、肝功能指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患兒均無不良反應發(fā)生。結論 七葉皂苷鈉對癥治療2期手足口病，能縮短易驚、驚跳等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀的康復時間，縮短發(fā)熱和住院時間，具有積極的臨床意義。

七葉皂苷鈉；手足口?。荒X水腫

手足口病是兒科常見的多源性感染、出疹性疾病，可由多種病毒所致，主要為腸道病毒，包括柯薩奇病毒A組(CoxA)16型、腸道病毒71型(EV71)等，多發(fā)生于學齡前期兒童，嬰幼兒的發(fā)病率最高。該病的主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔、臀部(或肛周)等部位的斑丘疹、丘皰疹，部分重癥患者可并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)缒X膜炎、腦炎、腦脊髓炎等，呼吸系統(tǒng)病變(肺水腫)及循環(huán)障礙等，多由EV71感染引起，致死原因主要為重癥腦干腦炎及神經(jīng)源性肺水腫、肺出血。2期手足口病可伴有易驚、驚跳、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，若能得到正確及時的處理，多數(shù)患兒能夠達到痊愈；否則病情會進一步惡化，可能進展到心肺衰竭，甚至死亡。七葉皂苷鈉是用中藥娑羅子(七葉樹的干燥成熟果實天師栗)提純出來的一種含酯鍵的三萜皂苷，主要成分為七葉皂苷鈉A和七葉皂苷鈉B，用于治療各種原因引起的腦水腫。賀州市人民醫(yī)院兒科將其用于對癥治療2期手足口病，對癥治療包括神經(jīng)系統(tǒng)受累引起的易驚、驚跳、抽搐及其他癥狀?，F(xiàn)對80例2期手足口病住院患兒進行前瞻性臨床對比研究，現(xiàn)報道如下。

1.4 統(tǒng)計學處理 運用SPSS 20.0及MedCalc 12.7統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以表示。當數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布時，采用獨立樣本t檢驗。運用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析1H-MRS中各代謝物比值鑒別HIE患兒與對照組新生兒的最佳閾值、靈敏度及特異度。檢驗水準(α)為0.05。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年8月至2015年9月本院兒科診斷為2期手足口病的住院患兒80例，排除不能遵照醫(yī)囑配合治療者或?qū)Ρ狙芯克幬镉羞^敏史者。診斷標準嚴格按《手足口病診治指南》(2010版)診斷[1]。采用簡單隨機法將所有患者分為治療組和對照組，各40例。治療組中女18例，男22例，年齡6個月至3歲，平均體質(zhì)量(10.79±5.35)kg；對照組中女17例，男23例，年齡4個月至5歲，平均體質(zhì)量(10.67±2.83)kg。患者主要臨床表現(xiàn)：發(fā)疹前多無前驅(qū)癥狀；均伴有發(fā)熱，體溫38 ℃以上，持續(xù)1～5d；有易驚、驚跳或抽搐等2期手足口病癥狀；皮疹多為丘疹、丘皰疹，皰疹直徑約2～4mm；手足部皮疹發(fā)生在指(趾)的背面或側緣，手指掌面或足底底面及手掌、足底等，部分在口周、臀部、肘部、膝部或陰部可見，數(shù)個至數(shù)十個不等，部分為紅色丘疹無水皰；口腔黏膜損傷表現(xiàn)為口腔黏膜、咽峽出現(xiàn)皰疹或形成潰瘍；少數(shù)患兒或伴有呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等相關癥狀。兩組患兒臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1；治療前兩組患兒心、肝、腎功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 兩組臨床資料比較(n=40,n)

1.2 方法

回到座位上，我原本想讓小麻雀暫時在我抽屜里躲一躲，溫暖一下它的小身子，可它掙扎著鉆了出去，像個淘氣的孩子，呼的一聲，從抽屜里一沖，飛到風扇上站立著。

2.1 兩組臨床治療效果比較 治療后，治療組患兒病情得到迅速控制，兩組患兒均未出現(xiàn)病死或病殘患兒。與對照組比較，治療組退熱時間與住院時間縮短，丙種球蛋白用量減少，易驚、驚跳等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀及皮疹療效更好，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。治療組與對照組需要使用免疫球蛋白的患兒分別占47.5%(19/40)、75.5%(30/40)。

崔國禎等[3]通過對斑馬魚腸下靜脈（SIVc）血管直徑、內(nèi)皮細胞數(shù)及節(jié)間血管（ISVs）的觀察，發(fā)現(xiàn)不同濃度的丹參素衍生物（ADTM）對于正常、損傷型模型均能起到增加與保護作用。可以激活胰島素信號通路，發(fā)揮血管新生作用。

1.3 觀察指標 治療后，觀察兩組患兒的平均退熱時間、丙種球蛋白用量、住院時間(治愈出院)及神經(jīng)系統(tǒng)受累(易驚、驚跳)恢復情況；測定腎功能5項指標(尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素C、視黃醇結合蛋白質(zhì))，血常規(guī)指標[包括血紅蛋白(Hb)、中性粒細胞(N)計數(shù)、淋巴細胞(L)計數(shù)、血小板(PLT)計數(shù)]，心肌酶譜指標[包括肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)]，以及肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)]；觀察兩組患兒不良反應的發(fā)生情況。

表2 兩組臨床治療效果比較(n=40)

表3 兩組肝腎功能、血常規(guī)及心肌酶指標水平比較

續(xù)表3 兩組肝腎功能、血常規(guī)及心肌酶指標水平比較

多數(shù)研究者認為習近平文化自信思想形成的重要來源和理論基礎是中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化、革命文化和社會主義先進文化。從中華文化的歷史性和包容性來看，中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化是文化自信的深厚根基。陸衛(wèi)明、孫澤海認為，中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化是文化自信的精神泉源?！?〕羅建華認為，文化自信提出的背后是中華民族燦爛悠久的文明歷史，以及中華文化的包容性。〔7〕潘新喆認為文化自信的理論基礎是優(yōu)秀傳統(tǒng)文化、革命文化和社會主義先進文化?！?〕底蘊深厚的中華文化是中華民族勇往無前的精神支撐，中華優(yōu)秀傳統(tǒng)文化、革命文化和社會主義先進文化是中華民族寶貴的精神財富。

手足口病是由多種腸道病毒引起的，兒童易感和多發(fā)的急性出疹性傳染病。CoxA16和EV71是引起手足口病的主要病原體，此外還有二十余種病毒感染可致易感者罹患該病。我國與國外相比病原體的構成有所不同。2008年后新加坡手足口病流行，采集的51份標本中，EV71、CoxA6、CoxA10、CoxA4及CoxA16的檢出率分別為21.6%、23.5%、11.8%、5.9%、3.9%[2-3]。對于2期手足口病合并神經(jīng)系統(tǒng)受累，會出現(xiàn)核磁共振的變化[4-5]。一般認為，2期手足口病的神經(jīng)系統(tǒng)受累還處于可逆性病變，病情加重會嚴重威脅患兒的生命健康，甚至可能致殘、致死，給患兒家庭造成很大的經(jīng)濟負擔。目前，我國手足口病診療指南中指出，醫(yī)師可以根據(jù)病情需要應用人免疫球蛋白治療2期以上的手足口病。該方法具有一定療效，但是人免疫球蛋白價格昂貴，且屬于生物制品、血液制品，面臨過敏和傳染疾病的風險，國家對其使用進行嚴格控制，臨床醫(yī)師使用受制約。本研究的目的就在于探索治療2期手足口病的新方法，以尋求一種能夠代替或部分代替人免疫球蛋白的藥物，降低治療藥費與藥品比，重點針對神經(jīng)系統(tǒng)受累導致的腦水腫。

2 結 果

1.2.1 治療及處理方法 治療組根據(jù)患者體質(zhì)量給予七葉皂苷鈉注射液(山東綠葉制藥有限公司)，0.25mg/kg加入適量5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，1次/日，療程多為2～5d，體溫正常，易驚、驚跳消失后停藥。兩組患兒均給予喜炎平注射液(江西青峰藥業(yè)有限公司，10mg/kg)或炎琥寧注射液(重慶藥友制藥有限責任公司，10mg/kg)，熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，0.5mL/kg)，均以適量5%葡萄糖或5%葡萄糖氯化鈉注射液為溶劑。此外，食欲差者給予水溶性維生素注射液(重慶藥友制藥有限責任公司，每公斤體質(zhì)量滴注0.1支),以適量5%葡萄糖或5%葡萄糖氯化鈉注射液為溶劑，靜脈滴注，1次/日；白細胞明顯升高或C反應蛋白明顯增高者加用抗菌藥物，主要采用頭孢哌酮/舒巴坦鈉或頭孢呋辛鈉(100mg/d)，以適量0.9%氯化鈉注射液為溶劑，分2次靜脈滴注，對頭孢類抗菌藥物過敏者改用適量0.9%氯化鈉注射液配制的克林霉素(20～30mg/d)，分2次靜脈滴注。抗菌藥物均按藥品說明書常規(guī)使用。兩組療程均為3～7d。

2.3 兩組不良反應情況 患兒偶有注射疼痛，經(jīng)對癥治療均好轉；無患兒因不適而停止治療，未發(fā)生靜脈炎及其他明顯不良反應，未見皮疹繼發(fā)感染。

2.2 兩組肝腎功能、血常規(guī)及心肌酶指標水平比較 治療后，治療組LDH和AST水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而兩組腎功能指標、血常規(guī)指標及其余各項心肌酶譜指標、肝功能指標水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

1.2.2 療效與出院標準 兩組采用以上治療方案進行治療后，體溫恢復正常24～48h以上，無反彈，皮疹基本消失，一般情況好，達到臨床治愈標準后出院，出院前復查生化指標。入院治療后退熱時間、皮疹消失時間依據(jù)體溫表和病程記錄統(tǒng)計計算；易驚、驚跳等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀的康復時間判斷按24h內(nèi)癥狀消失為顯效，24～48h癥狀消失為有效，48h以上癥狀未消失為無效。

3 討 論

七葉皂苷鈉注射液已經(jīng)成功應用于多種原因引起的腦水腫，但其在2期手足口病腦水腫治療中的作用還處在探索階段。本研究治療組患兒采用七葉皂苷鈉注射液治療后，病情恢復快、住院時間縮短，丙種球蛋白用量明顯減少、使用率也降低，優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；另外，神經(jīng)系統(tǒng)受累腦水腫癥狀如易驚、驚跳等療效提高，康復時間縮短，優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；與對照組比較，治療組退熱和住院時間亦縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。七葉皂苷鈉注射液對腎臟可能造成損傷，長期大量應用甚至可以引起兒童腎衰竭，因此應密切觀察腎功能指標的變化。本研究兩組患兒治療后復查腎功能5項指標，均未見異常，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。以上所述說明，七葉皂苷鈉注射液治療2期手足口病療效顯著，未發(fā)現(xiàn)腎功能受損情況，本研究所用治療劑量與療程相對安全。由于七葉皂苷鈉為普通藥物，臨床醫(yī)師使用方便，并且價格低廉，屬于新型農(nóng)村合作醫(yī)療保險報銷范圍內(nèi)藥物，其在縮短治愈時間、提高治愈率的同時，還可以節(jié)約治療費用，相較于傳統(tǒng)的免疫球蛋白聯(lián)合甘露醇等治療方法，具有其優(yōu)越性、創(chuàng)新性和科學性，且切實可行。此外，本研究還顯示，治療組患兒LDH、AST水平均高于對照組(P<0.05)，這可能與以下因素有關：(1)住院后復查間隔時間短；(2)對照組免疫球蛋白用量多，可能會促進LDH和AST恢復；(3)不排除七葉皂苷鈉對LDH和AST的恢復有影響，應予以密切關注。

天師栗原為中藥娑羅子的別名，載于《本草綱目》。七葉皂苷鈉注射液是從七葉樹科植物天師栗的干燥成熟種子中提取得到的三萜皂苷鈉鹽，其主要藥理作用：(1)降低毛細血管的通透性，對抗?jié)B出，減輕組織腫脹，減少栓塞的體積，預防和治療靜脈性水腫、組織水腫。(2)增加靜脈回流，減輕靜脈淤血癥狀，該藥可作用于血管內(nèi)皮細胞感受器，引起靜脈收縮，增加靜脈回流量，改善淤血癥狀；同時還能明顯降低血液黏稠度。(3)增強血管彈性，增加血管張力，恢復靜脈的強度及彈性[6]。七葉皂苷鈉注射液本質(zhì)仍為中成藥，在我國研究較多，其在神經(jīng)系統(tǒng)的應用較為成功，可用于多種原因所致腦水腫。國內(nèi)研究報道，七葉皂苷鈉注射液在治療急性腦梗死后腦水腫[7]、腦出血[8]、腦挫傷[9]、急性面神經(jīng)炎[10]、腦瘤[11-12]、腦型減壓病[13]中都取得了較好的療效。

式(1)中部分參數(shù)可作如下簡化:船舶的初始間距d0是船舶S2進入航道時船舶S1已行駛的距離;已知船舶到達航道的到達率為λ，則船舶到達的平均時間間隔為1/λ，這里令d0≈v1/λ;船舶的最終間距是船舶發(fā)生減速后的距離，對于減速過程，假設船舶減速后與相鄰前船維持在安全距離D勻速行駛，即d1=D,則船舶減速條件可表示為

在病毒性腦炎的治療中，七葉皂苷鈉注射液可改善腦水腫的癥狀[14]。2期手足口病由病毒感染所致，若并發(fā)腦水腫、腦炎與一般病毒性腦炎在病理上具有相似性。而2期手足口病雖有神經(jīng)系統(tǒng)受累、腦水腫等癥狀，但可逆性好，救治及時可痊愈。七葉皂苷鈉注射液對預防和治療腦水腫都有作用，在2期可以作為常規(guī)用藥，可在一定程度上抑制病情的進展。由于尚缺乏七葉皂苷鈉注射液治療2期手足口病的相關報道，且藥物說明書沒有兒童用量的具體規(guī)定，本研究初步按照0.25 mg/kg劑量給予用藥，加入適量5%葡萄糖注射液靜脈滴注，1次/日，療程2～5 d，可用于臨床醫(yī)師參考。對于七葉皂苷鈉的療程，通常病情控制好即停用，避免出現(xiàn)腎臟損傷或其他不良反應。對于劑量和療程的設定，還可以進一步探索，以尋找一個更合適的用藥劑量范圍。此外，七葉皂苷鈉具有一定的抗炎、抗?jié)B出、消腫脹的作用，與甘露醇相比其優(yōu)勢明顯[15]。采用七葉皂苷鈉的療效優(yōu)于常規(guī)應用甘露醇和人免疫球蛋白，更易控制發(fā)熱癥狀，縮短退熱時間。

綜上所述，七葉皂苷鈉主要通過兩條途徑控制2期手足口病的病情進展：(1)減輕腦水腫途徑，減少腦干腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生；(2)通過全身抗炎、抗?jié)B出作用，減少肺部炎性反應導致肺出血的發(fā)生。七葉皂苷鈉注射液治療2期手足口病的療效明顯，可節(jié)約臨床免疫球蛋白的用量，降低因運用生物制品而導致的過敏或傳染性疾病的發(fā)生風險，且方便臨床醫(yī)師使用，具有推廣應用價值。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.032

廣西科學研究與技術開發(fā)計劃資助項目(桂科攻14279005)。 作者簡介：易天江(1970-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事兒科方面的研究。

易天江1，謝睿彬2，嚴汝慶3，陳靜清1，陳華靈3

(賀州市人民醫(yī)院：1.兒科；2.內(nèi)科；3.藥劑科，廣西賀州 542899)

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1671-8348(2016)35-5001-03

2016-07-14

2016-09-22)