辛伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血管脆性的影響

龔世富，吳冀川，毛 繼，劉俊強(qiáng)，黃 謙，余中國(guó)，王資安，田祝平

(1.安岳縣第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川資陽(yáng) 642350；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，成都 610000)

辛伐他汀對(duì)2型糖尿病患者血管脆性的影響

龔世富1，吳冀川2△，毛 繼1，劉俊強(qiáng)1，黃 謙1，余中國(guó)1，王資安1，田祝平1

(1.安岳縣第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川資陽(yáng) 642350；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，成都 610000)

目的 探討辛伐他汀對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者血管脆性的影響。方法 選取2013年10月至2014年3月于安岳縣第三人民醫(yī)院就診的T2DM患者95例，將其分為觀察組(50例，其中2例退出研究)與對(duì)照組(45例)，均采用聯(lián)合口服藥物或胰島素強(qiáng)化治療，將試驗(yàn)開(kāi)始前1個(gè)月內(nèi)患者血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平控制在空腹血糖小于或等于7.0mmol/L、HbA1c≤7.0%，并維持在該水平。觀察組在此基礎(chǔ)上每晚加服辛伐他汀40mg，觀察12個(gè)月。測(cè)定干預(yù)前后血三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)。結(jié)果 觀察組與對(duì)照組干預(yù)后空腹血糖、HbA1c、CRP、TG及LDL-C水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.000)。觀察組干預(yù)前后IMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；而對(duì)照組干預(yù)前后IMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.910)。兩組干預(yù)后空腹血糖和HbA1c水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.851、0.646)；其余各項(xiàng)指標(biāo)均觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。結(jié)論T2DM患者在無(wú)他汀類藥物禁忌證的情況下，長(zhǎng)期口服他汀類降脂藥物對(duì)防治動(dòng)脈粥樣硬化及降低血管脆性具有積極作用。

辛伐他??；糖尿病，2型；血管脆性

隨著人們生活水平的逐步提高，糖尿病的患病率也迅速升高，糖尿病的急慢性并發(fā)癥已經(jīng)引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視，尤其是大血管慢性并發(fā)癥，其高致殘率及致死率嚴(yán)重威脅著人們的身心健康。過(guò)往研究對(duì)他汀類降脂藥物是否能夠改善糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕炎性反應(yīng)，減輕或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化存在較大的分歧[1-2]。作者通過(guò)對(duì)2型糖尿病(T2DM)患者血漿三酰甘油(TG)、低密度之蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并運(yùn)用彩超監(jiān)測(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，使用辛伐他汀進(jìn)行干預(yù)治療，以了解辛伐他汀對(duì)T2DM患者TG、LDL-C、CRP及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的影響，從而了解其對(duì)T2DM患者血管脆性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2013年10月至2014年3月安岳縣第三人民醫(yī)院門診接診的T2DM患者進(jìn)行篩選后納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]確診的T2DM患者，年齡在45周歲以上，患病時(shí)間長(zhǎng)短不限；排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、妊娠糖尿病患者，血TG和LDL-C水平正常、CRP<10 mg/L者，同時(shí)患有高血壓、冠心病、感染性疾病者。共納入95例患者，采用隨機(jī)抽簽法將其分為觀察組與對(duì)照組。觀察組50例，有2例在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)明顯的橫紋肌溶解現(xiàn)象而退出研究，實(shí)際完成研究者48例，其中男19例、女29例，年齡50～86歲，平均(65.02±11.01)歲。對(duì)照組45例，男22例、女23例，年齡49～87歲，平均(61.24±11.64)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.42、0.15)。本研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者均追問(wèn)患病年限，并進(jìn)行血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂(TG和LDL-C)、CRP及IMT檢測(cè)，將檢測(cè)數(shù)據(jù)作為基線資料，見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組干預(yù)前后各指標(biāo)比較

*：P<0.05，與同組干預(yù)前比較；#：P<0.05，與對(duì)照組干預(yù)后比較。

1.2 方法 入選的所有患者在進(jìn)入研究后根據(jù)血糖控制水平，采用聯(lián)合口服藥物治療及胰島素強(qiáng)化治療等措施，使血糖和HbA1c水平在進(jìn)入研究后1個(gè)月內(nèi)控制在空腹血糖小于或等于7.0 mmol/L、HbA1c≤7.0%，并盡可能維持在該水平內(nèi)。對(duì)照組給予常規(guī)的血糖控制治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每晚加服辛伐他汀40 mg(由湖南康普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片10 mg，批號(hào)：130112)，共服用12個(gè)月。在進(jìn)入研究及研究結(jié)束時(shí)分別采取空腹靜脈血液，檢測(cè)血糖、HbA1c、血脂、CRP水平及IMT。期間每月定期隨訪血糖、血脂及CRP。

2 結(jié) 果

觀察組與對(duì)照組干預(yù)后空腹血糖、HbA1c、CRP、TG及LDL-C水平與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.000)。觀察組干預(yù)前后IMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)；而對(duì)照組干預(yù)前后IMT比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.910)。兩組干預(yù)后空腹血糖和HbA1c水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.851、0.646)；其余各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P=0.000)。兩組干預(yù)前后各指標(biāo)比較，見(jiàn)表2。

3 討 論

T2DM患者血脂異常臨床以高TG和高LDL-C血癥最為多見(jiàn)，而高血脂狀態(tài)使T2DM心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高[4]。辛伐他汀作為降脂藥物，通過(guò)抑制干細(xì)胞合成膽固醇的限速酶，從而降低TC、TG、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，進(jìn)而降低脂質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。有研究納入2 912例未合并心血管疾病(CVD)的糖尿病患者，給予辛伐他汀(40mg/d)治療5年，結(jié)果顯示：CVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降33%，在LDL-C≥3.02mmol/L的患者中，辛伐他汀治療均有益；研究同時(shí)提示，辛伐他汀不僅可以預(yù)防CVD的發(fā)生(一級(jí)預(yù)防)，也能改善CVD患者的預(yù)后(二級(jí)預(yù)防)[5]。因此，他汀類藥物治療對(duì)糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防同樣有效，且效果與非糖尿病患者相似。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第3次報(bào)告(NECP-ATPⅢ)制定了降低LDL-C的目標(biāo)值，對(duì)于尚未合并CVD的患者，控制LDL-C的基本目標(biāo)是低于2.6mmol/L，對(duì)于已經(jīng)合并CVD的患者或有多個(gè)CVD危險(xiǎn)因素的患者，降低LDL-C的目標(biāo)更為嚴(yán)格，無(wú)論LDL-C的基線水平如何，均提倡采用他汀類治療，使LDL-C<1.8mmol/L或較基線狀態(tài)下降30%～40%[6-7]。歐洲血脂異常管理指南(2011版)推薦，所有1型糖尿病合并微量清蛋白尿和慢性腎病的患者，無(wú)論基線水平如何，均應(yīng)將他汀類降脂藥物治療作為一線治療，且LDL-C至少降低30%；T2DM合并CVD或慢性腎病，或無(wú)CVD但年齡大于或等于40歲且存在不少于1個(gè)其他CVD危險(xiǎn)因素或有靶器官損傷證據(jù)的患者，均應(yīng)將LDL-C<1.8mmol/L作為目標(biāo)水平；所有T2DM患者均應(yīng)將LDL-C<2.5mmol/L作為首要目標(biāo)[8]。我國(guó)2007年公布的中國(guó)成人血脂異常防治指南建議將糖尿病心血管病患者(極高危)LDL-C治療目標(biāo)控制在低于2.1mmol/L，單純糖尿病患者LDL-C<2.6mmol/L[9]。因此，對(duì)于同時(shí)存在血脂異常的T2DM患者，及時(shí)有效的干預(yù)應(yīng)作為基礎(chǔ)治療。

在本研究中，觀察組干預(yù)前后IMT明顯降低(P=0.002)，而對(duì)照組干預(yù)前后IMT比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.910)，干預(yù)后兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，提示辛伐他汀能夠明顯緩解和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，其作用機(jī)制目前尚不清楚，可能與辛伐他汀的多重作用有關(guān)。有研究證實(shí)，他汀類藥物除具有降脂作用外，還可抑制環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用，但其抗炎作用具有濃度依賴性[10]。Constance等[11]研究證實(shí)，服用辛伐他汀40mg/d較20mg/d更能降低血漿CRP水平。國(guó)內(nèi)已有研究證實(shí)，他汀類藥物具有直接抗炎作用，可降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者血漿超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，減少心腦血管事件的發(fā)生；同時(shí)，專家總結(jié)了他汀類藥物防治ACS的機(jī)制：(1)調(diào)脂作用；(2)改善血管內(nèi)皮功能；(3)穩(wěn)定粥樣斑塊，防止血栓形成；(4)直接抗炎，而且炎性指標(biāo)越高者其抗炎作用更明顯[12]。本研究顯示，干預(yù)前后兩組患者CRP水平均明顯下降(P=0.000)，且觀察組CRP水平明顯低于對(duì)照組(P=0.000)，由此說(shuō)明辛伐他汀具有明顯的抗炎作用，可減輕血管內(nèi)膜的炎性反應(yīng)。王婉秋等[13]報(bào)道，用辛伐他汀治療T2DM動(dòng)脈粥樣硬化雄性大鼠，能夠明顯下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)蛋白3(CTRP3)表達(dá)，降低動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖、遷移，減輕炎性細(xì)胞的黏附和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。Sathyapalan等[14]報(bào)道，40mg辛伐他汀或10mg阿托伐他汀通過(guò)提高25-羥基維生素D水平，降低血漿CRP和hs-CRP水平，發(fā)揮明顯的抗炎作用。另一方面由于血脂水平降低，脂質(zhì)對(duì)血管的直接侵蝕作用減弱，紊亂的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能得到修復(fù)或緩解；同時(shí)，由于血脂水平下降，血管壁內(nèi)的脂肪細(xì)胞體積縮小，使得血管內(nèi)膜厚度減小。在本研究中也觀察到干預(yù)后兩組血脂水平均明顯下降(P=0.000)，且觀察組TG及LDL-C水平明顯低于對(duì)照組(P=0.000)，在以上諸多因素的作用下，使已經(jīng)發(fā)生粥樣硬化的動(dòng)脈內(nèi)膜軟化，血管的脆性降低，彈性增加。

綜上所述，無(wú)論T2DM患者是否存在CVD的高危風(fēng)險(xiǎn)，若患者無(wú)他汀類降脂藥物使用禁忌證，早期并長(zhǎng)期使用他汀類降脂藥物均對(duì)患者有益。他汀類降脂藥物通過(guò)降脂、降低動(dòng)脈內(nèi)膜炎性反應(yīng)、改善動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能等多重作用，降低動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，減輕動(dòng)脈粥樣硬化，使動(dòng)脈血管的脆性降低。

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Effect of simvastatin on blood vessel brittleness in patients with type 2 diabetes mellitus

GongShifu1，WuJichuan2△，MaoJi1，LiuJunqiang1，HuangQian1，YuZhongguo1，WangZian1，TianZhuping1

(1.DepartmentofEndocrinology,theThirdPeople′sHospitalofAnyueCountyEndocrinology,Ziyang,Sichuan642350,China；2.DepartmentofEndocrinology,SichuanAcademyofMedicalSciences/SichuanProvincePeople′sHospitalEndocrinology,Chengdu,Sichuan610000,China)

Objective To explore the effect of simvastatin on blood vessel brittleness in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods A total of 95 cases of patients with T2DM treated in the Third People′s Hospital of Anyue County were selected and divided into observation group(50 cases,2 cases of patients were exclused) and control group(45 cases).The two groups adopted combined oral medications or insulin intensive therapy to controlling blood glucose(≤7.0 mmol/L) and HbA1c(≤7.0%) 1 month before intervention,and maintained fasting blood glucose and HbA1c on this level.Additionally,the observation group received 40 mg simvastatin one night,which lasted for 12 months.The levels of blood TG,LDL-C,CRP and common carotid artery intima-media thickness(IMT) were determined before and after intervention.Results There were statistically significant differences in levels of fasting blood-glucose,TG,LDL-C and CRP in the observation group and control group between before intervention and after intervention(P=0.000).In the observation group,statistically significant difference was found in the IMT before and after intervention(P=0.002),while no obvious difference was found in the control group(P=0.910).After intervention,there was no statistically significant difference in fasting blood-glucose and HbA1c between the observation group and control group(P=0.851,0.646),while statistically significant differences were found in the levels of TG,LDL-C,CRP and IMT between the two groups(P=0.000).Conclusion For patients with T2DM in the absence of statins-related contraindications,long-term application of lipid-lowering drugs,oral statins,plays a positive role in the prevention and treatment of atherosclerosis,and reducing blood vessel brittleness.

simvastatin；diabetes mellitus，type 2；blood vessel brittleness

龔世富(1972-),副主任醫(yī)師，本科，主要從事內(nèi)分泌研究?！?/p>

Tel：18981838288；E-mail：wujichuan55@163.com。

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.030

R

A

1671-8348(2016)35-4995-03

2016-07-03

2016-09-11)