乳腺癌藥物預(yù)防的新進(jìn)展

莫文菊 綜述 丁小文 審校

·綜述·

乳腺癌藥物預(yù)防的新進(jìn)展

莫文菊 綜述 丁小文 審校

隨著我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率逐年增高，對(duì)乳腺癌進(jìn)行預(yù)防干預(yù)顯得尤為重要。使用自然或人工合成的化學(xué)藥物可以干預(yù)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程，達(dá)到預(yù)防乳腺癌的目的。本文通過回顧乳腺癌藥物預(yù)防相關(guān)的臨床試驗(yàn)，對(duì)該領(lǐng)域研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

乳腺癌 預(yù)防 激素受體調(diào)節(jié)劑 芳香化酶抑制劑

目前，乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的癌癥，2008年中國(guó)新發(fā)浸潤(rùn)性乳腺癌16.95萬例、死亡4.49萬例，分別占到全世界的12.2%、9.6%［1］。伴隨著乳腺癌的日益高發(fā)，應(yīng)充分了解其高危因素，制定降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)策略，尋求最佳的預(yù)防方法。預(yù)防措施包括生活習(xí)慣養(yǎng)成、藥物治療及手術(shù)干預(yù)三方面，其中的藥物治療之前被定義為“化學(xué)預(yù)防”，考慮到該命名可能使患者聯(lián)想到“癌癥”和“化學(xué)治療”，2010年St Gallen專家共識(shí)中已建議停止使用，并改為“預(yù)防治療”［2］。預(yù)防治療是指使用藥物或天然藥物通過阻斷引發(fā)癌變的DNA損傷或逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的癌前細(xì)胞轉(zhuǎn)變，達(dá)到抑制乳腺癌發(fā)生的目的。本文就藥物預(yù)防治療乳腺癌進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌高危人群的評(píng)估

乳腺癌的高危因素包括可改變和不可改變兩類。不可改變的因素包括年齡、種族、家族史、初潮年齡；可改變的因素是指飲食、酒精攝入量、體質(zhì)量指數(shù)、激素的使用、吸煙和體育鍛煉。目前最常用的乳腺癌危險(xiǎn)評(píng)估模型是蓋爾模型（Gail model）［3］，包括初潮年齡、初次生育年齡、生育史、一級(jí)親屬的乳腺癌發(fā)病年齡、種族、乳腺活檢次數(shù)及結(jié)果等。通常Gail評(píng)分≥1.67%可作為高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，用于篩查乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群。但是該模型不適用于既往有浸潤(rùn)性乳腺癌、小葉原位癌及導(dǎo)管內(nèi)癌病史的患者。另一個(gè)評(píng)估模型克勞斯模型（Claus model）［4］則還包括生育年齡、一級(jí)或二級(jí)親屬患浸潤(rùn)性乳腺癌年齡，該模型不包括遺傳性危險(xiǎn)因素，但在其更新中提及卵巢癌的家族史［5］。其他的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，如BRCAPRO和Tyrer-Cuzick模型［6］，均將BRCA-1/2基因突變納為評(píng)估項(xiàng)目之一。

2 藥物預(yù)防

目前應(yīng)用于臨床的主要藥物分為激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors，AIs）兩類。

2.1 激素受體調(diào)節(jié)劑

激素受體調(diào)節(jié)劑研究較為成熟的主要是他莫昔芬和雷諾昔芬。他莫昔芬相關(guān)的預(yù)防研究的結(jié)果主要來源于NSABP-P1［7］、意大利他莫昔芬預(yù)防研究［8］、英國(guó)皇家馬斯登醫(yī)院試驗(yàn)［9］以及著名的國(guó)際乳腺癌干預(yù)研究-Ⅰ（IBIS-Ⅰ）［10］。NSABP-P1［7］研究中女性入組標(biāo)準(zhǔn)年齡＞60歲，5年浸潤(rùn)性乳腺癌的Gail評(píng)分＞1.66%的35至59歲女性，有小葉原位癌病史者。該研究中位隨訪54.6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，他莫昔芬組可使浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降49%（RR為0.51，95%CI為0.39～0.66），浸潤(rùn)性乳腺癌患者服用他莫昔芬的累計(jì)發(fā)病率（22.2‰）顯著低于服用安慰劑（43.4‰），他莫昔芬對(duì)于任何年齡患者、小葉原位癌或不典型增生患者均有效，可減少69%雌激素受體陽性患者腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.31，95%CI為0.22～0.45），但在雌激素受體陰性患者中無明顯差異。IBIS-Ⅰ［10］試驗(yàn)共入組7 154例35～70歲乳腺癌高危女性，隨機(jī)分為他莫昔芬組（3 579例）和安慰劑組（3 575例），首要終點(diǎn)是乳腺癌的發(fā)生（包括導(dǎo)管原位癌）。隨訪49.6個(gè)月，該研究顯示他莫昔芬可降低32%乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR為0.68，95%CI為0.50～50.92）。進(jìn)一步隨訪至96個(gè)月，他莫昔芬組和安慰劑組乳腺癌的發(fā)生率分別為4.97‰和6.82‰（P=0.004）。

他莫昔芬引起子宮內(nèi)膜癌的不良反應(yīng)發(fā)生一直備受關(guān)注。NSABP-P1［7］研究表明，對(duì)于年齡＞50歲女性，他莫昔芬組子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生RR為2.53、95% CI為1.35～4.97。其次需要關(guān)注的負(fù)相關(guān)事件還包括血管性事件如肺栓塞（RR為3.10，95%CI為1.15～19.27），深靜脈血栓（RR為1.60，95%CI為0.91～92.86）和腦卒中（RR為1.59，95%CI為0.93～2.77）。血管性事件在50歲以上女性中較為多見，兩組中心肌梗死、心絞痛和急性缺血綜合征等發(fā)生無顯著性差異。

他莫昔芬只使雌激素受體陽性乳腺癌患者獲益，長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)提示其所帶來的預(yù)防作用可持續(xù)10年，甚至在停止他莫昔芬治療5年之后仍然具有預(yù)防作用［11］，而不良反應(yīng)并未持續(xù)增加［12］。

NSABP-P2研究中通過比較他莫昔芬（劑量20 mg/d）與雷洛昔芬（劑量60 mg/天），證實(shí)了雷諾昔芬預(yù)防乳腺癌的效果和發(fā)生的不良反應(yīng)。該研究進(jìn)行了4年隨訪，雷洛昔芬預(yù)防浸潤(rùn)性乳腺癌的效果（4.4‰）堪比他莫昔芬（4.3‰），患者的不良反應(yīng)發(fā)生率降低了約50%；患者使用雷洛昔芬的不良反應(yīng)中深靜脈血栓及肺栓塞更少，因子宮良性病變切除子宮患者的不良反應(yīng)更少，子宮內(nèi)膜癌則無顯著降低。中位隨訪時(shí)間81個(gè)月的分析發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬的預(yù)防作用不及他莫昔芬持久，長(zhǎng)期預(yù)防效果較他莫昔芬差，其作用僅相當(dāng)于他莫昔芬的76%［13］。

MORE［14］、CORE［15］、RUTH［16］、PEARL［17］和GENERATIONS［18］等其他激素受體調(diào)節(jié)劑的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)有骨質(zhì)疏松的女性患者分別行雷洛昔芬、拉索昔芬和阿佐昔芬治療，脊柱骨折發(fā)生的總體風(fēng)險(xiǎn)可降低41%，他莫昔芬的類似物拉索昔芬尤為有效，可使雌激素受體陽性乳腺癌、冠狀動(dòng)脈病變、腦卒中、椎體骨折的發(fā)生率分別降低81%、32%、36%、42%。其中拉索昔芬極具應(yīng)用前景，在歐洲已批準(zhǔn)應(yīng)用，但美國(guó)尚未批準(zhǔn)其應(yīng)用。

2.2 芳香化酶抑制劑

芳香化酶抑制劑包括來曲唑、阿那曲唑及依西美坦，在絕經(jīng)后激素受體陽性浸潤(rùn)性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療中已占主導(dǎo)地位，主要不良反應(yīng)為骨關(guān)節(jié)痛、加快骨質(zhì)再吸收等。其安全性較他莫昔芬更易被接受，在預(yù)防治療中的重要性隨著MAP.3［19］和IBIS-Ⅱ［20］的結(jié)果發(fā)布也逐漸凸顯。在MAP.3研究［19］中隨訪35個(gè)月，結(jié)果顯示依西美坦組（11例）發(fā)生浸潤(rùn)性乳腺癌較安慰組（32例）低，依西美坦降低了浸潤(rùn)性乳腺癌年發(fā)生率（0.19%vs.0.55%，HR為0.35，95%CI為0.18～0.70，P=0.002）。同時(shí)，依西美坦還降低了浸潤(rùn)性乳腺癌合并導(dǎo)管內(nèi)癌的發(fā)生率（0.35% vs.0.77%，HR為0.47，95%CI為0.27～0.79）。令人欣喜的是，依西美坦和安慰組的不良反應(yīng)包括骨質(zhì)疏松、骨折、心血管事件等，無顯著性差異，也無治療相關(guān)的死亡報(bào)道。依西美坦彌補(bǔ)了SERMs藥物的嚴(yán)重不良事件的缺陷，為第一個(gè)被證實(shí)的有效且安全的預(yù)防乳腺癌的芳香化酶抑制劑藥物。

IBIS-Ⅱ旨在評(píng)估阿那曲唑是否能降低絕經(jīng)后高危女性乳腺癌的發(fā)生。與其他乳腺癌預(yù)防藥物試驗(yàn)類似，阿那曲唑只針對(duì)激素受體陽性乳腺癌的預(yù)防治療，而對(duì)激素受體陰性乳腺癌無預(yù)防作用。結(jié)果顯示阿那曲唑在一定程度上減少了乳腺癌的發(fā)生，但不良反應(yīng)也是顯而易見的，如骨關(guān)節(jié)疼痛、血管舒縮事件、眼部干澀及高血壓等，骨折發(fā)生率（8.5%）高于安慰組（7.7%）。該研究結(jié)果支持阿那曲唑用于絕經(jīng)后高危女性乳腺癌的治療，但同時(shí)需密切關(guān)注其不良反應(yīng)［20］。需要指出的是IBIS-Ⅱ試驗(yàn)設(shè)計(jì)中因未涉及5年之后的隨訪，無法獲得更長(zhǎng)隨訪數(shù)據(jù)。對(duì)于篩查檢出的乳腺癌患者，約66.7%患者可從阿那曲唑治療中獲益，這類患者的轉(zhuǎn)歸較好，但在死亡率上最終獲益可能不大。

2.3 其他藥物

2014年的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，每天服用非甾體類抗炎藥如阿司匹林可能對(duì)超重和肥胖的雌激素受體陽性的女性乳腺癌患者有益，乳腺癌復(fù)發(fā)率下降52%，即使控制使用如他汀類和ω-3脂肪酸抗炎藥，患者的復(fù)發(fā)時(shí)間延遲了28個(gè)月，非甾體類抗炎使用者的無病生存時(shí)間平均為78.5個(gè)月，而未使用非甾體類抗炎患者的無病生存時(shí)間則平均為50.6個(gè)月［21］。另一項(xiàng)診斷為乳腺癌并生存1年以上的患者研究中，服用阿司匹林與乳腺癌遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)降低有相關(guān)性［22］。其他藥物，如二甲雙胍［23］、27-羥基膽甾醇［24］、維甲酸［25］等經(jīng)研究提示可顯著降低繼發(fā)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié)語

很多大型的隨機(jī)臨床研究奠定了SERMs在乳腺癌藥物預(yù)防治療中的地位，目前只有他莫昔芬和雷洛昔芬獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌預(yù)防。隨著MAP.3和IBIS-Ⅱ的結(jié)果發(fā)布，芳香化酶抑制劑中的依西美坦和阿那曲唑也被認(rèn)為可減少絕經(jīng)后雌激素受體陽性乳腺癌的發(fā)生，且在安全性方面優(yōu)于SERMs，但是仍缺少平行對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。雖然化學(xué)預(yù)防的益處顯著，但我國(guó)乳腺癌藥物預(yù)防治療在乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性中的應(yīng)用率較低，未來亟需解決對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的確切評(píng)估、相關(guān)不良反應(yīng)及處于高危風(fēng)險(xiǎn)的女性和醫(yī)療保健提供者的意識(shí)缺乏等諸多問題。

乳腺癌藥物預(yù)防治療的未來任重道遠(yuǎn)，其實(shí)施取決于對(duì)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和更精確的治療手段，同時(shí)也亟需進(jìn)一步探索對(duì)雌激素受體陰性患者有效的預(yù)防藥物及手段。

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（2016-05-26收稿）

（2016-11-10修回）

Advances in medical prevention of breast cancer

Wenju MO,Xiaowen DING

Department of Breast Cancer,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

The development of optimal strategies for breast cancer prevention is necessary given the high incidence in China.Several prospective randomized clinical trials have investigated the effects of various pharmacologic agents on the incidence of invasive and noninvasive breast cancer.This review aimed to summarize the different approaches to reduce the incidence of breast cancer.

breast cancer,prevention,selective estrogen receptor modulator,aromatase inhibitor

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.616

浙江省腫瘤醫(yī)院乳腺外科（杭州市310022）

丁小文ppfit2008@126.com

莫文菊專業(yè)方向?yàn)槿橄倌[瘤的外科診治及綜合治療。

E-mail：command777@sina.com