鼻咽癌的免疫治療進(jìn)展*

邱艷芳 劉志剛 趙宇 王暉

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

鼻咽癌的免疫治療進(jìn)展*

邱艷芳 劉志剛 趙宇 王暉

鼻咽癌是一種與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相關(guān)的惡性腫瘤，單純放療或同步放化療是鼻咽癌重要的治療手段，且取得較好的療效，但局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者預(yù)后仍較差。目前，免疫治療已成為實體腫瘤治療的新方向，其主要通過激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而達(dá)到抗腫瘤的目的。本文旨在探討免疫治療如過繼性免疫治療、腫瘤疫苗、免疫節(jié)點抑制劑等在鼻咽癌治療中的進(jìn)展。

鼻咽癌 EB病毒 免疫治療 過繼性免疫治療 腫瘤疫苗 免疫節(jié)點抑制劑

鼻咽癌是一種與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相關(guān)的惡性腫瘤。具有獨特的地理分布，全世界的發(fā)病率并不高，其高發(fā)區(qū)主要集中在東南亞和中國南方，在中國南方部分地區(qū)可高達(dá)15～50/10萬［1］。由于鼻咽部的位置較隱蔽，導(dǎo)致鼻咽癌的早期癥狀不典型，約70%患者確診時已是Ⅲ期或Ⅳ期。此外，鼻咽癌大部分屬于低分化或未分化鱗狀細(xì)胞癌，其惡性程度較高，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。單純放療或同步放化療是鼻咽癌重要的治療手段［2］，隨著放療技術(shù)的發(fā)展和化療方案的不斷完善，鼻咽癌的治療已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療早期鼻咽癌的5年生存率可達(dá)90%以上［3］，局部晚期鼻咽癌的5年生存率為74.5%～80.0%［4-5］。盡管對放化療敏感，但鼻咽癌的失敗率仍然較高，失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中位生存期僅19～21個月［6］。近年來，免疫治療成為腫瘤關(guān)注的熱點，并在部分腫瘤中取得較好的療效。與鼻咽癌相關(guān)的免疫治療方法主要有過繼性免疫治療、腫瘤疫苗及免疫節(jié)點抑制劑等，本文旨在探討幾種免疫治療方法在鼻咽癌中的進(jìn)展。

1 EBV與鼻咽癌

EBV已被證實與多種惡性腫瘤相關(guān)，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和胃癌等［7-10］，病毒蛋白在這些腫瘤細(xì)胞表達(dá)。EBV幾乎存在于所有低分化和未分化的非角化型鼻咽癌中，與鼻咽癌相關(guān)的EBV通常是潛伏Ⅱ型感染模式，其腫瘤細(xì)胞主要表達(dá)3種潛伏膜蛋白（latent membrane protein-1，LMP），分別為LMP1、LMP2A和LMP2B。EBV核抗原1（EBV nuclear antigen 1，EBNA1）誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向鼻咽癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性［11］。EBV所表達(dá)的病毒抗原被認(rèn)為是一個潛在的免疫治療靶點，可以利用潛在的T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞。因此持續(xù)存在的EBV為鼻咽癌的細(xì)胞免疫治療提供了可能。

2 過繼性免疫治療

過繼性免疫治療是指通過從腫瘤患者體內(nèi)分離出有活性的免疫細(xì)胞，在體外經(jīng)篩選及擴(kuò)增后誘導(dǎo)產(chǎn)生高度特異性抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再將其回輸給患者，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前，過繼性免疫治療用于鼻咽癌的效應(yīng)細(xì)胞主要有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer，CIK）、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）等。

由于大部分鼻咽癌患者中的EBV表達(dá)呈陽性，因此假定通過過繼性免疫治療，誘導(dǎo)患者產(chǎn)生EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（EBV-CTLs），其主要針對腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的EBV抗原EBNA1、潛伏膜蛋白LMP1、LMP2，從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，這可能會提高鼻咽癌的預(yù)后。目前已經(jīng)開展應(yīng)用過繼性免疫治療鼻咽癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，通過激活針對EBV抗原的T細(xì)胞，從而對抗病毒感染的腫瘤細(xì)胞［12-15］。Louis等［13］在一項Ⅱ期臨床試驗中使用EBV-CTLs過繼治療EBV陽性的復(fù)發(fā)/難治性鼻咽癌，結(jié)果表明過繼性免疫治療是安全的，并且與長期的臨床獲益顯著相關(guān)，尤其在局部晚期鼻咽癌患者中。此外，Smith等［14］在另一項Ⅱ期臨床試驗中同樣分析EBV-CTLs在鼻咽癌中的療效，共納入22例鼻咽癌患者，其中16例（72.7%）成功表達(dá)了擴(kuò)增的EBV-CTLs，而6例（27.3%）表現(xiàn)出極少或無擴(kuò)增的EBV-CTLs。在T細(xì)胞治療后，10例患者表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定。這些患者的進(jìn)展時間為38～420 d，平均時間為136 d。與未接受T細(xì)胞治療的患者相比，中位總生存期從220 d增加至523 d。這項研究表明EBV-CTLs治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的鼻咽癌是安全的，且可能有臨床獲益。Chia等［15］報道在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中使用一線吉西他濱/卡鉑化療聯(lián)合EBV-CTLs過繼性免疫治療，其中3例完全緩解（complete response，CR）和22例部分緩解（partial response，PR），其客觀緩解率（objective response rate，ORR）為71.4%（25/35），2、3年總生存率分別為62.9%、37.1%，且發(fā)現(xiàn)輸注的CTLs中含有針對LMP2的特異性T細(xì)胞，與生存率呈正相關(guān)（P=0.014）。目前，一項關(guān)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者中使用一線吉西他濱/卡鉑化療聯(lián)合EBV-CTLs過繼性免疫治療或單獨使用吉西他濱/卡鉑的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中。

輸注CIK細(xì)胞也是過繼性免疫治療的一種方式，其是人外周血單個核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)而獲得的一種異質(zhì)性免疫細(xì)胞，已被成功應(yīng)用于實體腫瘤中［16］。近年來在鼻咽癌治療中也顯示出一定的療效。Li等［17］在鼻咽癌轉(zhuǎn)移患者中，對比CIK細(xì)胞過繼性免疫治療聯(lián)合化療與單獨化療的療效，結(jié)果表明CIK細(xì)胞+化療組的總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）高于單獨化療組。另一項研究的結(jié)果同樣表明在鼻咽癌轉(zhuǎn)移患者中使用吉西他濱/順鉑化療后，進(jìn)行CIK細(xì)胞過繼性免疫治療較單獨吉西他濱/順鉑化療的療效好，其中位PFS分別為21個月和15個月（P= 0.009），中位OS分別為32個月和23個月（P=0.006）［18］。

此外，除了CTLs和CIK細(xì)胞，TILs同樣也應(yīng)用于臨床中，自體輸注TILs的過繼性免疫治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者治療手段之一［19-20］，但其在鼻咽癌的療效并不明確。一項Ⅰ期臨床試驗中評估了在局部晚期鼻咽癌放化療后使用TILs擴(kuò)增的過繼性免疫治療，結(jié)果表明其應(yīng)用于鼻咽癌放化療后是安全可行的，且這種治療方法可以產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤活性和抗EBV的免疫反應(yīng)［21］。目前，過繼性免疫治療已在一些腫瘤治療中展示出良好的應(yīng)用前景，且有望成為治療鼻咽癌的方法之一。

3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是指用無致瘤性、但有抗原性的瘤苗誘導(dǎo)腫瘤患者產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的一種主動免疫治療技術(shù)。由于鼻咽癌的發(fā)病率與EBV密切相關(guān)，因此研制與EBV相關(guān)的腫瘤疫苗對鼻咽癌患者具有重要意義。一項Ⅱ期臨床試驗中，Chia等［22］評估16例晚期鼻咽癌患者接受樹突狀細(xì)胞疫苗的安全性及療效，此種疫苗主要作用于EBV抗原LMP1和LMP2。其中3例患者獲得臨床緩解，包括1例PR和2例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），所有患者未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。研究表明，這種轉(zhuǎn)染的樹突狀疫苗可以成功生成并能夠安全用于鼻咽癌患者中，盡管該疫苗并未給患者帶來顯著的療效，但如果進(jìn)一步對其進(jìn)行修飾，并聯(lián)合其他的細(xì)胞免疫治療或許可以改善其有效性。此外，Li等［23］在人類白細(xì)胞抗原-A2（human leukocyte antigen-A2，HLA-A2）陽性的鼻咽癌患者中接種自體樹突狀細(xì)胞疫苗，作為放療后的輔助治療。獲得的臨床治療結(jié)果較好，接種樹突狀細(xì)胞疫苗有望成為與EBV相關(guān)的鼻咽癌治療方法。

4 免疫節(jié)點抑制劑

癌細(xì)胞的基因?qū)W和表觀遺傳學(xué)使其不同于宿主的健康細(xì)胞，可以產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原以及刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。然而，癌細(xì)胞能夠通過激活特定的抑制性信號通路來逃避并識別和破壞宿主免疫系統(tǒng)，這些抑制性信號被稱為免疫檢查點。因此，抑制這些免疫檢查點受到諸多關(guān)注，把免疫節(jié)點抑制劑作為晚期實體瘤的治療新方法。目前，已有許多臨床試驗對免疫檢查點分子細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）及PD-1配體（PD-1 ligand，PD-L1）進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果表明在實體腫瘤中利用免疫節(jié)點抑制劑阻斷CTLA-4/PD-1/PD-L1信號通路可以獲得良好的安全性和療效［24-27］。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2011年3月批準(zhǔn)CTLA-4單克隆抗體ipilimumab用于治療不可切除或者轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，2014年9月和12月分別批準(zhǔn)PD-1抑制劑pembrolizumab和nivolumab用于治療晚期黑色素瘤，2015年3月批準(zhǔn)nivolumab用于治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌等。

4.1 PD-1/PD-L1與鼻咽癌

PD-1是一個關(guān)鍵的免疫檢查點受體，表達(dá)于TILs、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中，介導(dǎo)機(jī)體的免疫抑制［28］。同時其還在腫瘤的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中高表達(dá)，且可能提高這些細(xì)胞的免疫抑制活性［29-30］。PD-1主要是在外周組織和腫瘤微環(huán)境中對T細(xì)胞的活性起負(fù)性調(diào)節(jié)作用［31］。含有兩種內(nèi)源性配體；PD-L1（也稱為B7-H1或CD274）和PD-L2（也稱為B7-DC或CD273），其中，PD-L1是PD-1的主要配體，在多種腫瘤中均高表達(dá)。腫瘤細(xì)胞中PDL1表達(dá)的上調(diào)可以增加腫瘤的侵犯性和轉(zhuǎn)移性，同時使腫瘤細(xì)胞容易避免CD8+T細(xì)胞的攻擊。

近年來PD-1/PD-L1在鼻咽癌中也有一些研究。Hsu等［32］對比PD-1在鼻咽癌組織中和鼻咽非癌組織中的表達(dá)情況及其與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示在癌組織中CD8+T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)顯著高于非癌組織（28.4%vs.3.9%，P＜0.001），且PD-1高表達(dá)患者較低表達(dá)患者的預(yù)后較差。Chen等［33］報道PD-L1的表達(dá)是病毒和免疫缺陷相關(guān)惡性腫瘤中特有的，其中包括鼻咽癌。該研究結(jié)果顯示在EBV相關(guān)的鼻咽癌腫瘤中89%（16/18）表達(dá)PD-L1。一項與EBV相關(guān)的鼻咽癌研究中同樣有發(fā)現(xiàn)，PD-L1主要在EBV陽性的鼻咽癌細(xì)胞中表達(dá)，PD-L1低表達(dá)患者的局部控制率更好，其主要是通過EBV誘導(dǎo)的LMP1介導(dǎo)的致癌途徑和干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的分泌來調(diào)控PD-L1。該研究表明在EBV感染的鼻咽癌患者中阻斷LMP1致癌途徑和PD-1/PD-L1檢查點可能有潛在的臨床獲益［34］。一項回顧性的研究分析鼻咽癌中PD-1/PD-L1的表達(dá)情況與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示在139例患者中，37.4%（52/139）表達(dá)PD-1，95.0%（132/ 139）表達(dá)PD-L1，高表達(dá)PD-L1者較低表達(dá)者無病生存期（disease-free survival，DFS）較差（P=0.009），且PD-1和PD-L1共表達(dá)的患者DFS更差（P=0.038）。該研究表明PD-1/PD-L1共表達(dá)能夠預(yù)測鼻咽癌治療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，阻斷這一途徑可能為鼻咽癌提供潛在的治療［35］。但是否可以將PD-1/PD-L1表達(dá)陽性的鼻咽癌患者作為潛在免疫治療獲益人群尚不明確。因此，需要開展大樣本的臨床試驗來進(jìn)一步驗證其預(yù)測免疫治療的療效。

pembrolizumab是一種高度選擇性拮抗PD-1的新型人源化單抗，在KEYNOTE-028的Ⅰb期臨床試驗的中期分析中，采用pembrolizumab治療27例鼻咽癌轉(zhuǎn)移患者，其ORR為22.2%，SD為55.6%，66.7%的患者病灶大小都有一定程度的減小，中位反應(yīng)持續(xù)時間是10.8個月［36］。此外，關(guān)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，一些免疫節(jié)點抑制劑的Ⅱ期臨床試驗正在開展中。KEYNOTE-122隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗將pembrolizumab和標(biāo)準(zhǔn)的化療方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的療效進(jìn)行對比。另一項多中心的Ⅱ期單臂臨床試驗對PD-1抗體nivolumab應(yīng)用于治療后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性的鼻咽癌患者進(jìn)行評估，目前患者正在招募中，基于這些治療藥物在其他腫瘤中已經(jīng)取得了較好的療效，這些臨床試驗的結(jié)果是否會使鼻咽癌患者獲益值得關(guān)注。

4.2 CTLA-4與鼻咽癌

CTLA-4主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面且調(diào)節(jié)T細(xì)胞的初始階段［37］。這種早期的活化是在T細(xì)胞淋巴引流區(qū)，初始T細(xì)胞第一次遇到抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）提呈的一部分抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）。最佳的T細(xì)胞活化需要兩種信號：首先T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）與同源腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）相結(jié)合，形成MHC復(fù)合物，隨后APC表面的細(xì)胞因子CD80和CD86配體與T細(xì)胞表面的CD28共刺激受體結(jié)合，使T細(xì)胞活化成為效應(yīng)T細(xì)胞。在經(jīng)過大約2 d的激活后，CTLA-4在活化的T細(xì)胞中表達(dá)，這種蛋白質(zhì)是CD28的同源染色體，具有比CD80更強(qiáng)的親和力，通過與CD80和CD86的結(jié)合來阻礙CD28的活化，從而下調(diào)T細(xì)胞的活化。CTLA-4同樣由CD8+T細(xì)胞表達(dá)，抑制輔助性T細(xì)胞下游的活性以及增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制活性。因此，在免疫耐受的發(fā)展中，CTLA-4是初始階段一個重要的貢獻(xiàn)者，這為研究CTLA-4單克隆抗體刺激T細(xì)胞的活化提供有力的理論基礎(chǔ)，隨之而來產(chǎn)生抗腫瘤的免疫效應(yīng)。其抑制機(jī)制只發(fā)生在已有缺陷的抗原T細(xì)胞上，而不是所有的T細(xì)胞，這或許可以解釋CTLA-4單克隆抗體的不良反應(yīng)會不同于白介素-2（interleukin-2，IL-2），因為IL-2是作用于所有的T細(xì)胞。

目前在鼻咽癌中，關(guān)于CTLA-4的研究較為少見。Xiao等［38］分析CTLA-4基因多態(tài)性與鼻咽癌患病率的關(guān)系，結(jié)果表明CTLA-4單核苷酸多態(tài)性與中國人的鼻咽癌易感性相關(guān)。Huang等［39］研究CTLA-4的表達(dá)與鼻咽癌預(yù)后的相關(guān)性，共納入191例鼻咽癌患者，在CTLA-4低表達(dá)組和高表達(dá)組中，其3年總生存率分別為91.4%和81.2%（P=0.043），無失敗生存率分別為82.8%和68%（P=0.009）和遠(yuǎn)處無失敗生存率分別為85.8%和72.3%（P=0.006），結(jié)果表明在鼻咽癌患者中，CTLA-4高表達(dá)者較低表達(dá)者預(yù)后差，尤其是在遠(yuǎn)處無失敗生存率中。有關(guān)CTLA-4單克隆抗體應(yīng)用于鼻咽癌的研究報道尚少。CTLA-4的表達(dá)或許可以成為預(yù)測鼻咽癌預(yù)后的一個指標(biāo)，且CTLA-4單克隆抗體可能為鼻咽癌的治療提供新的思路，這需要進(jìn)一步的臨床試驗驗證。

5 展望

盡管鼻咽癌對放化療敏感，但復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不罕見，尤其是在局部晚期患者中。越來越多的研究顯示免疫治療在腫瘤中有著巨大的前景。免疫治療如過繼性免疫治療、腫瘤疫苗及免疫節(jié)點抑制劑等可能為鼻咽癌的治療提供新的希望，這需要進(jìn)一步的前瞻性臨床研究。根據(jù)每個患者的疾病程度和臨床情況進(jìn)行個體化的評估，深入了解如何利用不同的免疫治療方式給患者最大的獲益，降低其不良反應(yīng)的同時改善其生存率，從整體上提高鼻咽癌患者的生存質(zhì)量。

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（2016-07-19收稿）

（2016-09-06修回）

（編輯；孫喜佳校對：武斌）

Research progress on immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma

Yanfang QIU,Zhigang LIU,Yu ZHAO,Hui WANG

Department of Radiation Oncology,Hunan Cancer Hospital and The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine,Key Laboratory of Translational Radiation Oncology,Hunan Province,Central South University,Changsha 410013,China
This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81472802)and Hunan Youth Talent Project(No. 2016RS3036)

Nasopharyngeal cancer(NPC)is an Epstein–Barr virus-associated malignant tumor.Radiation alone or concurrent chemoradiotherapy is the principal treatment method and can generally achieve excellent efficacy for NPC patients.However,the prognosis of locoregionally advanced disease or distant metastasis remains poor.Currently,immunotherapy has become a new treatment of solid tumors,and it is mainly activating the antitumor immune system of the body.The review aims to explore the progress of immunotherapy,including adoptive immunotherapy,tumor vaccines,and immune checkpoint inhibitors in NPC treatment.

nasopharyngeal carcinoma,Epstein-Barr virus,immunotherapy,adoptive immunotherapy,tumor vaccine,checkpoint inhibitor

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.850

湖南省腫瘤醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院放療科，腫瘤放射治療轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)湖南省重點實驗室（長沙市410013）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81472802）和湖湘青年英才項目（編號：2016RS3036）資助

王暉wanghui710327@163.com

邱艷芳專業(yè)方向為腫瘤放射治療及轉(zhuǎn)化研究。

E-mail：281991156@qq.com