貝伐珠單抗治療難治性瘤周腦水腫的近期療效觀察

蘇進錢瑩史克志劉洋易芳許新華

·臨床研究與應用·

貝伐珠單抗治療難治性瘤周腦水腫的近期療效觀察

蘇進①②錢瑩①史克志①劉洋①易芳①許新華①②

目的：觀察貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）治療難治性瘤周腦水腫的近期療效。方法：分析2014年4月至2016年4月三峽大學腫瘤防治中心收治的16例行BEV治療的難治性瘤周腦水腫患者的臨床資料，其中肺癌腦轉移13例、乳腺癌腦轉移2例、復發(fā)性膠質母細胞1例，所有患者對糖皮質激素、滲透性脫水劑等常規(guī)治療不敏感。BEV每次使用劑量為5 mg/kg，每3～4周重復，至少接受1次以上BEV治療；MRI測量治療前、首次治療后1個月、首次治療后2個月瘤周水腫及瘤體體積并計算水腫指數(shù)；記錄患者治療前后臨床癥狀，功能狀態(tài)評分（KPS）及不良反應；采用t檢驗及最小顯著性差異法比較組間差異。結果：16例患者治療后臨床癥狀均得到改善，KPS評分顯著提高（P＜0.001）；全組患者瘤周水腫體積及腫瘤體積較治療前明顯縮?。≒＜0.05），水腫指數(shù)較治療前顯著降低，且未出現(xiàn)嚴重不良反應。結論：BEV可有效控制腦惡性腫瘤瘤周腦水腫，為難治性嚴重腦水腫患者改善生存質量爭取治療機會。

貝伐珠單抗 腦惡性腫瘤 瘤周腦水腫 水腫指數(shù)

腦惡性腫瘤是腦實質發(fā)生的原發(fā)性惡性腦瘤和轉移性腦瘤的總稱，在其發(fā)生發(fā)展過程中常伴有不同程度的瘤周水腫（peritumorous brain edema，PTBE）。腫瘤的增大和瘤周腦水腫的形成可導致顱內(nèi)壓進行性增高，降低患者生存質量，甚至危及生命。目前以地塞米松和甘露醇為代表的糖皮質激素和滲透性脫水劑治療是PTBE的常規(guī)方法，其不良反應較嚴重，且部分患者表現(xiàn)為治療不敏感甚至抗拒，即難治性瘤周水腫。既往研究證實，PTBE屬于血管源性水腫范疇［1］，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達增多是瘤周水腫產(chǎn)生的主要因素［2］。近年來，VEGF抗體藥物貝伐珠單抗（bevacizumab，BEV）在放射性腦壞死伴發(fā)的嚴重腦水腫治療中療效顯著［3-7］，而在與放射性腦壞死周圍水腫具有相似病理機制的腦腫瘤瘤周水腫中報道較少［8-9］。本研究分析16例接受BEV治療的難治性瘤周腦水腫患者臨床資料，報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析2014年4月至2016年4月在三峽大學腫瘤防治中心經(jīng)糖皮質激素及滲透性脫水劑治療后不敏感，接受BEV治療的腦惡性腫瘤伴嚴重瘤周水腫的臨床資料16例，其中男性13例、女性3例，中位年齡59.5（33～65）歲。所有患者原發(fā)腫瘤、病理類型、臨床分期、治療經(jīng)過、伴隨疾病等數(shù)據(jù)完整；復發(fā)性膠質母細胞瘤1例，腦轉移瘤15例中來源于肺癌13例、乳腺癌2例。主要臨床癥狀為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、視物模糊、語言困難、肢體感覺和（或）運動障礙等。BEV治療前均已靜脈滴注糖皮質激素和（或）甘露醇常規(guī)劑量治療5 d以上，臨床高顱壓癥狀和（或）瘤周水腫指數(shù)緩解欠佳。全組治療前瘤周水腫為104.22～634.08 cc（中位體積310.45 cc），瘤周體積為3.07～76.63 cc（中位體積19.60 cc）。13例患者在BEV治療前已行全腦放療或病灶局部大分割放射治療，3例患者經(jīng)BEV治療后15～45 d接受腦腫瘤放療。接受1個周期BEV治療者6例；2個周期治療7例；3個周期治療2例；接受4個周期治療者1例。

1.2 方法

1.2.1 治療與評估方法患者每次BEV治療劑量為5 mg/kg，0.9%的氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，每3～4周重復；首次滴注時間需＞90 min；滴注結束后若無明顯不良反應，后續(xù)治療滴注時間調(diào)整為60 min；全部患者接受至少1次以上BEV治療；治療期間對癥支持治療常規(guī)進行；所有患者在首次治療前1周和治療后1個月和2個月行腦增強MRI檢測，在T2WI FLAIR和T1WI序列下分別測量瘤周水腫和瘤體區(qū)域的變化情況；記錄BEV治療前后患者的臨床癥狀、功能狀態(tài)評分（KPS）及不良反應。按照NCI-CTCAE（4.0版）評價治療的安全性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。所有受試者均經(jīng)本人或其法定代理人簽署知情同意書。

1.3 瘤周腦水腫評價標準

根據(jù)不同的時間復查頭顱增強MRI，分別測量瘤周水腫和瘤體在橫斷位、冠狀位和矢狀位最大徑（分別定義為a、b和c，單位為cm）；參照Bitzer等［10］報道的計算據(jù)公式V=abc×π/6，分別計算包括水腫和瘤體在內(nèi)的病變大?。╒水腫+V瘤體，單位為cc）以及瘤體本身大小，二者之比為水腫指數(shù)（edema index，EI），即EI=（V水腫+V瘤體）/V瘤體；當EI=1時，無水腫；當1＜EI≤1.5時，輕度水腫；當1.5＜EI≤3時，中度水腫；當EI＞3時，重度水腫。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。各組數(shù)據(jù)特征采用t檢驗、最小顯著性差異法（least-significant difference，LSD）比較組間差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

16例患者經(jīng)BEV治療后，顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征均得到不同程度的改善，治療后KPS評分明顯高于治療前（62.5±12.38 vs.79.38±8.54，P＜0.001）；全組瘤周水腫體積經(jīng)BEV治療后1個月和2個月分別減少57.28%±20.64%和84.07%±8.78%，瘤體體積則分別縮小33.11%±15.03%和52.27%±20.55%，經(jīng)LSD法檢測治療前與治療后1個月和2個月瘤周水腫和瘤體體積的組間差異，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.001）；全組治療前EI的水平為28.21±31.51，首治后1個月和2個月EI均值水平下降至17.89±20.71和14.43±22.71，經(jīng)LSD法檢測治療前與治療后1個月和2個月EI均值水平的組間差異，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.005，表1）。各例患者瘤周水腫、瘤體及EI變化情況見圖1。

表1 治療前后全組平均水腫指數(shù)比較（x±s）Table 1Mean EI before and after BEV treatment(x±s)

圖1 貝伐珠單抗的治療效果Figure 1Treatment effect of bevacizumab

2.2 典型病例

男性，診斷為右肺低分化腺癌腦轉移，2015年2月曾行左側額葉轉移瘤X刀治療（52 Gy/4 Gy/13 f）。2015年10月19日BEV治療前MRI T2WI FLAIR相顯示存在嚴重瘤周水腫（圖2A），于2015年10月20日接受BEV 300 mg治療，治療后患者臨床癥狀明顯緩解，1個月后復查MRI（圖2B）提示腦水腫顯著減輕?？偗煶虄H使用1個周期BEV。

圖2 接受BEV治療前后的MRIFigure 2MRI image before and after BEV treatment

2.3 不良反應

16例患者中1例出現(xiàn)輕度過敏，經(jīng)對癥治療后完全緩解。1例患者血壓升高，最高至150/96 mmHg，短期使用口服血管緊張素轉化酶抑制劑后降至正常水平。全組未出現(xiàn)2級及其以上不良反應。其他與BEV相關的皮疹、乏力、蛋白尿、血栓形成出血、胃腸道穿孔和充血性心臟衰竭均未見發(fā)生。

3 討論

PTBE是腦惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，特別以惡性膠質瘤和腦轉移瘤最易發(fā)生。其發(fā)生發(fā)展機制復雜，可能與VEGF及其受體、金屬基質蛋白酶-9、水通道蛋白-4、白細胞介素-6、乏氧誘導因子-1α等因素有關，其中VEGF的表達與PTBE的形成關系最為密切［11-13］。

BEV是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，能特異性阻斷VEGF及其內(nèi)皮細胞表面受體（Flt-1和KDR）結合，抑制內(nèi)皮細胞增殖和活化，降低血管通透性，促進腫瘤內(nèi)部血管系統(tǒng)“正常化”，從而達到抗血管生成和抗腫瘤的作用。BEV在腦惡性腫瘤中的應用，始于其對惡性膠質瘤的治療。Berghoff等［14］報道BEV治療15例放射性腦壞死患者的臨床資料，結果顯示病灶體積及水腫體積在MRI上均有不同程度的縮小，開啟了BEV治療放射性腦壞死的新篇章。Furuse等［15］報道1例前期激素及放射治療無效的乳腺癌腦轉移伴嚴重瘤周水腫的患者，給予BEV治療后癥狀顯著緩解，生活基本恢復自理。李子晨等［16］報道21例BEV單藥治療放射性腦損傷的療效，結果顯示MRI T2相水腫體積平均減少53.9%±22.13%。Zhuang等［4］報道14例立體定向放射治療后診斷為放射性腦壞死的患者，經(jīng)BEV治療后，83.3%（10/12）患者臨床癥狀明顯好轉，64.29%（9/14）患者水腫指數(shù)改善，92.86%（13/14）的患者腦壞死灶體積縮小，且無2級以上不良反應發(fā)生。此外，有研究報道BEV對于首次治療有效后復發(fā)的患者，再次使用BEV仍可達到良好的效果［17］。

腦轉移瘤瘤周水腫與放射性腦壞死伴發(fā)的腦水腫具有相似的病理機制，同屬于血管源性水腫。鑒于BEV在放射性腦壞死中的良好療效，本研究推測BEV對于腦轉移瘤周水腫可能具有相似的療效，但目前關于BEV治療瘤周腦水腫的研究報道尚少，且均為小樣本案例報道。Zustovich等［9］報道使用BEV治療18例瘤周腦水腫患者，客觀控制率達100%，其中客觀有效率達60%。趙儒鋼等［8］運用BEV治療難治性瘤周水腫，結果顯示78.6%患者治療后頭暈、頭痛癥狀明顯減輕，全組治療后瘤周水腫體積較療前明顯減少（P＜0.05），EI較治療前亦有降低的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，全組16例患者經(jīng)BEV治療后，顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征均得到不同程度的改善，治療后KPS評分明顯高于治療前（62.5±12.38 vs.79.38±8.54，P＜0.001）；全組瘤周水腫體積經(jīng)BEV治療后1、2個月后，分別減少57.28%± 20.64%和84.07%±8.78%，瘤體體積則分別縮小33.11%±15.03%和52.27%±20.55%，EI水平顯著下降，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.005）?；颊吡鲋芩[的減輕和一般狀況的改善，為下一步的治療提供了機會。

既往文獻報道BEV應用過程中各種出血的發(fā)生率高達30%，其中包括牙齦出血、血尿、顱內(nèi)出血、結膜出血及注射部位出血等［18］，而對于腦轉移瘤患者，Khasraw等［19］報道在膠質瘤和腦轉移患者中應用BEV發(fā)生出血概率為3.7%，而未應用BEV的患者中同樣有3.6%的出血發(fā)生率，因此認為BEV并不增加腦惡性腫瘤腦出血的風險。張玉梅等［20］應用BEV聯(lián)合培美曲塞治療非小細胞肺癌在疲乏、骨髓抑制、轉氨酶/膽紅素升高、皮疹/黏膜炎、胃腸道反應、末梢神經(jīng)炎、咯血/出血、胃腸道穿孔、動脈血栓栓塞和高血壓等不良反應上與對照組比較均無顯著性差異。本研究中，16例患者中僅1例輕度過敏、1例血壓升高，經(jīng)對癥處理后緩解，全組未出現(xiàn)腦出血及2級以上不良反應，顯示出BEV良好的安全性。

綜上所述，本研究結果顯示貝伐珠單抗可有效控制腦惡性腫瘤瘤周水腫，改善患者生存質量，為治療伴有嚴重瘤周水腫的腦腫瘤患者提供新的思路，但因病例尚少，期待大規(guī)模多中心的臨床試驗探索。

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（2016-07-21收稿）

（2016-09-22修回）

（編輯：孫喜佳校對：鄭莉）

Clinical efficacy of bevacizumab for the treatment of serious peritumorous brain edema

Jin SU1,2,Ying QIAN2,Kezhi SHI2,Yang LIU1,Fang YI1,Xinhua XU1,2

1First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University;Department of Oncology,Yichang Central People's Hospital, Yichang 443003,China;2Cancer Center,China Three Gorges University,Yichang 443003,China

Objective:To investigate the efficacy of bevacizumab on the treatment of serious peritumorous brain edema.Methods:A total of 16 patients with malignant brain tumors and serious peritumorous brain edema,(13 cases of lung cancer,2 cases of breast cancer,and 1 case of recurrent glioblastoma)were analyzed.Treatment with glucocorticoids,osmotic dehydration,and other conventional approaches were not effective for these patients.Bevacizumab was administered at a dose of 5 mg/kg at least once every three or four weeks.The Karnofsky performance score(KPS)and the changes in cerebral edema symptoms,such as cerebral edema volume,tumor volume,edema index(EI),and changes in magnetic resonance imaging(MRI)were compared before and after treatment.The ttest and least-significant difference method were used to compare treatment groups.Results:All bevacizumab-treated patients had reduced symptoms.The KPS after treatment was significantly higher than that before treatment(P＜0.001).The cerebral edema volumes,tumor volumes,and EI of 16 patients were significantly decreased(P＜0.05).Bevacizumab caused mild clinical side effects.Conclusion:Preliminary results showed that treatment of serious peritumorous brain edema with bevacizumab was safe and effective.

bevacizumab,malignant brain tumor,peritumorous brain edema,edema index

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.859

①三峽大學第一臨床醫(yī)學院，宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科（湖北省宜昌市443003）；②三峽大學腫瘤防治中心

許新華xuxinhua@medmail.com.cn

蘇進專業(yè)方向為惡性腫瘤放化療。

E-mail：sujin15253@126.com