XPB基因多態(tài)與鉑類藥物化療敏感性的研究分析

摘要：鉑類藥物是非小細(xì)胞肺癌最常用的化療藥物。研究表明不同個(gè)體間對(duì)鉑類藥物化療敏感性有顯著性差異，這可能與個(gè)體遺傳基因的多態(tài)性有關(guān)。因此，探討非小細(xì)胞肺癌患者鉑類藥物化療敏感性與基因多態(tài)性關(guān)系的研究對(duì)于臨床個(gè)體化療方案的制定具有重要的意義。

關(guān)鍵詞：XPB基因；鉑類藥物；敏感性

遺傳因素是外源化學(xué)物質(zhì)的作用靶部位，也是決定外源化學(xué)物質(zhì)作用性質(zhì)和強(qiáng)度的重要因素，由于有毒化學(xué)物種類和數(shù)量繁多，不同種外源化學(xué)物的毒作用機(jī)制不完全相同，但多數(shù)毒物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的機(jī)制至少經(jīng)歷4個(gè)過(guò)程：①經(jīng)吸收進(jìn)入機(jī)體的毒物通過(guò)多種屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至一個(gè)或多個(gè)靶器官；②進(jìn)入靶部位的終毒物與內(nèi)源靶分子發(fā)生交互作用；③毒物引起機(jī)體分子、細(xì)胞、組織功能水平和機(jī)構(gòu)水平的紊亂；④機(jī)體啟動(dòng)不同水平的修復(fù)機(jī)制應(yīng)對(duì)毒物對(duì)機(jī)體的作用。根據(jù)不同的毒作用機(jī)制機(jī)體啟動(dòng)相應(yīng)的損傷修復(fù)機(jī)制。損傷修復(fù)機(jī)制主要有分子修復(fù)、細(xì)胞修復(fù)、組織修復(fù)三大類，目前，國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)是分子修復(fù)，其中，又以DNA修復(fù)為主。

1 鉑類耐藥機(jī)制

自1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Rosenberg B.和Camp V.[1]發(fā)現(xiàn)鉑電極的電解產(chǎn)物可以抑制細(xì)胞分裂具有抗癌活性以來(lái)，鉑類抗癌藥物沿著兩個(gè)較寬的方向發(fā)展，一方面改善順鉑的毒副作用；另一方面克服其在瘤體內(nèi)的耐藥性。1978年，繼第一代抗腫瘤鉑類藥物順鉑上市，1986年第二代鉑類衍生物卡鉑上市，順鉑與卡鉑在世界范圍內(nèi)被接受[2]。隨著近幾年對(duì)鉑類藥物的作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系、以及臨床治療的深入研究，發(fā)現(xiàn)以氨基環(huán)己烷為載鉑配體的一類配合物，不僅擴(kuò)大了他們的活性譜，而且改善了順鉑和卡鉑的毒副作用，并且對(duì)許多順鉑和卡鉑耐藥的細(xì)胞株或瘤株具有活性，這種新型的鉑類藥物被稱為第三代鉑類抗癌藥物，奧沙利鉑作為其代表藥物。

目前鉑類藥物作為各種惡性腫瘤治療的主要有效方法之一是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床治療。研究表明， 鉑類藥物進(jìn)入血液后與血漿蛋白結(jié)合并迅速分布到全身，血漿中或細(xì)胞外基質(zhì)中的鉑類不具有活性，其通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散為主的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鉑類通過(guò)某種機(jī)制具有生物活性后，大部分與細(xì)胞內(nèi)的非DNA物質(zhì)（如谷胱甘肽）結(jié)合，具有整合解毒的作用，并被清除，只有極少一部分進(jìn)入細(xì)胞后的鉑類藥物與細(xì)胞內(nèi)的親核DNA結(jié)合，形成鉑-DNA加合物，加合物的形成使得DNA發(fā)生鏈間交聯(lián)或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而引起DNA損傷，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，觸發(fā)癌細(xì)胞凋亡機(jī)制，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。由于癌細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受損后的修復(fù)功能不完善，因此，癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥的細(xì)胞毒作用更為敏感，從而顯示出藥物的抗腫瘤作用。然而，細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷修系影響鉑類藥物的化療效果，導(dǎo)致不同患者對(duì)鉑類藥物化療的敏感性不同，從而影響這類藥物的臨床療效。核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair， NER）機(jī)制是DNA損傷修復(fù)最常見(jiàn)的機(jī)制之一，同時(shí)是細(xì)胞對(duì)抗鉑類藥損傷DNA的重要機(jī)制。如果腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)能力強(qiáng)， 這類藥物的療效則差， 反之療效則好[3]。

2 DNA損傷修復(fù)基因

著色性干皮病基因B/核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因3 （xeroderma pigmentosum group B /Excision repair cross complementation group 3， XPB/ERCC3） 是轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH復(fù)合物的重要組成部分，在NER途徑中XPB和XPD發(fā)揮著DNA解旋酶的活性。

XPB基因位于人類染色體2q21，編碼782氨基酸，該蛋白具有3′-5′解鏈酶活性[4]，作為TFⅡH的一部分參與DNA的轉(zhuǎn)錄、修復(fù)，是生命所必須的一個(gè)解鏈酶，參與轉(zhuǎn)錄及核苷酸切除修復(fù)，很有可能是轉(zhuǎn)錄和DNA切除修復(fù)所共有的因子，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)XPB基因上存在 232個(gè)SNP位點(diǎn)。因?yàn)樵赬PB基因編碼區(qū)沒(méi)有常見(jiàn)的基因多態(tài)位點(diǎn)，而且XPB基因功能性的突變尚未被明確闡明，所以對(duì)于XPB基因多態(tài)性與肺癌易感性相關(guān)研究報(bào)道較少，郝巧玲[5]等人采用流行病學(xué)病例對(duì)照研究方法得出結(jié)論，低表達(dá)XPB的人群肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。

3 展望

綜上所述，XPB基因多態(tài)性與肺癌的易感性有一定的關(guān)聯(lián)，研究這些基因的單核苷酸多態(tài)性（SNP）有助于從分子水平解釋不同群體和個(gè)體對(duì)肺癌易感性和對(duì)環(huán)境因素反應(yīng)人差異，分析腫瘤易感發(fā)生的病因和分子機(jī)制。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，目前已有大量的SNP數(shù)據(jù)可以查詢，在檢測(cè)方法上，更高密的SNP芯片正在研發(fā)，關(guān)聯(lián)分析的策略已經(jīng)成功應(yīng)用于研究復(fù)雜性狀的遺傳疾病，較為適用的遺傳統(tǒng)計(jì)軟件也不斷出現(xiàn)[6]，隨著上述問(wèn)題的解決，SNP與肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究將取得更大的進(jìn)展，為肺癌的早期診斷和綜合防治提供科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]宋海勤.基于生物可降解高分子的金屬鉑類抗癌藥物的研究[D].吉林大學(xué)，2013.

[2]高傳柱，王天帥，陳佳，等. 鉑類抗腫瘤藥物作用機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 昆明理工大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）， 2014，04：83-92.

[3]宋啟斌，王琪，胡偉國(guó). XPD基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌患者鉑類化療獲益的Meta分析[J]. 循證醫(yī)學(xué)， 2013， 04： 236-241.

[4]梅朝蓉，鄧文軍，周清華. DNA修復(fù)基因XPD G312A多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的Meta分析[J]. 中國(guó)肺癌雜志， 2010， 05： 526-532.

[5]郝巧玲，吳曉明，姚群峰，周宜開(kāi). 核苷酸切除修復(fù)基因表達(dá)水平與肺癌易感性的關(guān)系[J]. 環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)， 2004， 03： 172-174.

[6]汪維鵬，倪坤儀，周國(guó)華. 單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)方法的研究進(jìn)展[J]. 遺傳，2006， 01： 117-126.

編輯/蔡睿琳