復(fù)方紅景天抗大鼠肝纖維化機(jī)制的研究現(xiàn)狀

摘要：肝纖維化是指由多種不同致病因子所致的肝內(nèi)膠原纖維病理性增生，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)彌漫性能堆積的病理性過程。它不是一個獨(dú)立的疾病，是由化學(xué)、生物、物理等因素引起的肝硬化的共同病理階段。因此能否在早期階段對肝纖維化進(jìn)行有效的干預(yù)是肝硬化治療能否成功的關(guān)鍵。一直以來，國內(nèi)外很多學(xué)者都致力于肝纖維化抑制藥物的研究，如今已經(jīng)有了不少喜人的成果。其中，國內(nèi)學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在肝纖維化的抑制方面有著難以忽視的作用。本文就復(fù)方紅景天對實驗性肝纖維化抑制作用機(jī)制做一綜述。

關(guān)鍵詞：肝纖維化；復(fù)方紅景天；TIMP-1；TGF-B1

復(fù)方紅景天的主要成分為紅景天和苦參，紅景天是生長在高寒地帶的多年生草本植物，系紅景天科紅景天屬，是我國珍貴的傳統(tǒng)藥材，《本草綱目》稱贊其為“本草上品”?？鄥槎箍苹睂僦参?，全國均有分布，以其根入藥。《本草綱目》中記載苦參具有“燥濕除熱、殺蟲、利尿”等功效。研究顯示：由紅景天和苦參制成的復(fù)方紅景天有著明確、有效的抑制肝纖維化的作用[1]。

1 抑制 TIMP-1的表達(dá)

基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitorsof metalloproteinase，TIMPs）是金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases， MMPs）的特異性抑制劑。MMPs是一類鋅依賴蛋白酶，在細(xì)胞外基質(zhì)的降解中發(fā)揮著主要作用。目前已知的有26種，學(xué)者根據(jù)分解的物質(zhì)不同將其分為間質(zhì)膠原酶、基質(zhì)溶解素、明膠酶、模型金屬蛋白酶、金屬彈力蛋白酶5大類。肝纖維化時，在細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）降解中起關(guān)鍵作用的MMPS為間質(zhì)膠原酶MMP-1、基質(zhì)溶解素MMP-3、明膠酶MMP-2、MMP-9。其中MMP-1主要作用于肝纖維化時大量沉積的Ⅰ和Ⅲ型膠原[2]。TIMP-1與MMP-1可以彼此以非共價鍵方式結(jié)合，來抑制MMP-1的活性。從而維持ECM在肝組織中的正常含量，防止肝纖維化的發(fā)生。此外有研究表明TIMP-1mRNA的表達(dá)可以促使肝星狀細(xì)胞（HSC）的活化，TIMP-1還可通過MMPs間接抑制HSC的凋亡[3]。復(fù)方紅景天通過抑制TIMP-1的表達(dá)來增加MMP-1對肝纖維化組織中過度沉積的Ⅰ和Ⅲ型膠原的降解[4-5]，以及減少HSC的活化，從而緩解肝纖維化。

2 抑制生長因子B1mRNA的表達(dá)

轉(zhuǎn)化生長因子B1（transforming growth factorbeta l，TGF-B1是一種細(xì)胞因子，其家族有3位成員，TGF-b1、TGF-b2和TGF-b3，它們參與多種生理過程的調(diào)節(jié)，包括誘導(dǎo)產(chǎn)生多種基質(zhì)，并減少基質(zhì)的降解。在生理過程中它介導(dǎo)組織修復(fù)，但在慢性持續(xù)的炎癥刺激下回事細(xì)胞外基質(zhì)過分沉積形成纖維化。因此TGF-b1被認(rèn)為是肝纖維化的始動因子，TGF-b1 mRNA表達(dá)的活躍程度與肝硬化成正相關(guān)[6]。一般認(rèn)為在生理狀況下TGF-b1 mRNA在HSC、Kupffer細(xì)胞竇以及內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。當(dāng)肝組織受損時TGF-b1 mRNA可在肝實質(zhì)細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)，并以三種機(jī)制加重肝纖維化。①Ⅰ型膠原mRNA的表達(dá)可隨著TGF-b1 mRNA表達(dá)的增加而增加，并且激活HSC產(chǎn)生大量Ⅲ、Ⅳ、Ⅰ膠原蛋白，它還可以直接促進(jìn)ECM各種成分的mRNA的表達(dá)[7]。②TGF-b1可以同時抑制MMP1、MMP2mRNA的表達(dá)和促進(jìn)TIMPmRNA的表達(dá)，并降低MMP1、 MMP2的生物活性，然后通過前文所述機(jī)制加重肝纖維化[8]。③它能夠促使HSC向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化后的肌成纖維不僅擁有更強(qiáng)的收縮能力，還具有了產(chǎn)生的量ECM的能力[9]。用復(fù)方紅景天給肝硬化模型大鼠灌胃治療發(fā)現(xiàn)肝纖維化大鼠血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、透明質(zhì)酸（HA）水平降低，并使TGF-B1mRNA受抑制。由此可見復(fù)方紅景天可以上述基質(zhì)抑制肝硬化[10]。

3 抑制Na+/Ca2+泵的表達(dá)

正如上文所述HSC的活化在肝纖維化過程中起著至關(guān)重要的作用?；罨腍SC在TGF-b1等因子的刺激下轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞獲得不斷增殖和收縮的能力。HSC的收縮可以造成門靜脈壓力升高從而導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血損傷。而Na+/Ca2+泵（Na+/Ca2+ exchanger，NCX）在HSC的收縮中起著主要作用。復(fù)方紅景天給肝硬化模型大鼠灌胃治療，可以抑制Na+/Ca2+泵的表達(dá)，減少Ca2+內(nèi)流。從而抑制HSC的收縮，緩解門脈高壓，改善肝組織損傷[11]。

4 減少羥脯氨酸含量

肝纖維化時膠原蛋白大量合成需要原料（氨基酸）也大量增加，羥脯氨酸就是組成膠原蛋白的原料之一，它在膠原蛋白以外的其他蛋白中非常罕見，因此也是構(gòu)成膠原蛋白的特征性氨基酸。在人體中，羥脯氨酸在膠原蛋白中的含量也是最高。復(fù)方紅景天可以使大鼠肝組織中羥脯氨酸的含量明顯下降，從而抑制活化的HSC產(chǎn)生大量的膠原蛋白，減少ECM在肝組織中沉積，減輕肝纖維化程度[14]。

綜上所述，復(fù)方紅景天有多重途徑共同抑制肝纖維化。雖然目前研究尚未說明具體是何種成分參與上述各個機(jī)制。但其研究方向和方法均十分科學(xué)先進(jìn)，值得廣大學(xué)者學(xué)習(xí)研究。近年來抗纖維化藥物的研究取得了顯著的成果。特別是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在肝硬化的防治中顯示出巨大的潛力。但由于我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論尚無法再國際學(xué)者中達(dá)成共識，一些傳統(tǒng)中藥制劑難以獲得公認(rèn)，嚴(yán)重影響了我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。希望能為讀者在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)抗肝纖維化的研究中提供一些思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳亞東，曹秀蘭，田長有，等.高山紅景天對小鼠耐缺氧、抗疲勞及耐低溫作用的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2002，9：157-159.

[2]XIN S J，ZOU Z S.Metabolize of extraceilular matrix[J].World Journal of Gastroenterology，2002，10：54-56.

[3]MURPHY FR，ISSA R，ZHOU X，et a1.Inhibition of apoptosis of activated hepatic stellate cells by tissue inhibitor of metalloproteinase-l is mediated via effects on matrix metalloproteinase inhibition：implications for reversibility of liver fibrosis [J].J Bio Chem，2002，277：11069-11076.

[4]謝玉梅，周永興，聶青和.肝硬化病人血清、肝組織中金屬蛋白酶組織抑制因子的表達(dá)及意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2001，81：805-807.

[5]劉東璞，盧鳳美，張春斌.復(fù)方紅景天對大鼠肝纖維化肝臟中TIMP-1表達(dá)的影響[J].世界華人消化雜志，2008，16（31）：3543-3546.

[6]Knittel T，Mehde M，Grundmann A，et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors duringhepatic tissue repair in the rat[J]. Histochem Cell Biol，2000，113：443.

[7]Pinzani M. Novel insights into the biology and physiology of the Ito cell[J].Pharmacol Ther，1995，66：387-412.

[8]楊文卓，曾民德.肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及病理生理[J].國外醫(yī)學(xué)消化分冊，2000，4：217-221.

[9]方步武，劉平，劉成，等.基質(zhì)金屬蛋白和肝纖維化[J].中華消化雜志，1998，8：239-241.

[10]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復(fù)方紅景天對肝纖維化模型大鼠血清中TNFA、TGFB1和IL-6的作用[J].華西藥學(xué)雜志，2003，18（4）：260-262.

[11]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復(fù)方紅景天對肝纖維化大鼠肝組織Na+/Ca2+泵、TGF-1 mRNA表達(dá)的影響[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報（JFourthMiIMedUniv），2005，26（17）：1154.

[12]曾維政，吳曉玲，蔣明德，等.復(fù)方紅景天干預(yù)大鼠肝纖維化作用的實驗研究[J].胃腸病學(xué)和肝病雜志，2003，12（1）：340.編輯/張燕