新型口服抗凝藥物與心房顫動(dòng)合并急性冠脈綜合征患者的抗栓治療

摘要：心房顫動(dòng)（房顫，AF）和急性冠脈綜合征（ACS）常同時(shí)存在，由于房顫血栓和冠脈內(nèi)血栓形成機(jī)制不同，其抗栓治療難點(diǎn)在于選擇不同抗栓藥物結(jié)合形成新的抗栓策略，從而減少出血風(fēng)險(xiǎn)。近年來，新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOAC）如達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的出現(xiàn)為此提供了新的解決途徑?，F(xiàn)對NOAC在AF合并ACS患者抗栓領(lǐng)域的相關(guān)臨床研究做一綜述。

關(guān)鍵詞：新型口服抗凝藥；心房顫動(dòng)；急性冠脈綜合征；華法林

房顫和ACS有著一些共同的心血管危險(xiǎn)因素如高齡、男性、高血壓、肥胖、吸煙，在疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸上也相互影響。因此當(dāng)二者合并存在時(shí)，抗栓治療要求更高且出血風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床醫(yī)生的治療決擇就顯得非常棘手。如何平衡出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，在取得最大抗栓獲益的同時(shí)將出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低，已成為抗栓治療的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)口服抗凝藥物如華法林因療效肯定、價(jià)格便宜而廣泛用于臨床，但由于華法林存在治療窗較窄、需要定期檢測等局限性，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用[1]。近年來，通過直接或間接抑制關(guān)鍵凝血因子而發(fā)揮作用的NOAC的出現(xiàn)為患者提供了更多的選擇，其中以達(dá)比加群酯為代表的直接凝血酶抑制劑和以利伐沙班、阿哌沙班為代表的直接Xa因子抑制劑在VTE的防治以及非瓣膜病性房顫栓塞事件的預(yù)防方面循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分，并得到相關(guān)指南推薦。現(xiàn)對NOAC在AF合并ACS患者的抗栓治療中的研究進(jìn)展做如下綜述。

1 NOAC的藥理學(xué)機(jī)制

維生素K參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧化過程。作為主要的維生素K抑制劑（VKAs），華法林是一種雙香豆素衍生物，通過抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物的相互轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗凝作用。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，半衰期36～42 h，在血液循環(huán)中與血漿蛋白高度結(jié)合（99.4%），幾乎全部經(jīng)肝臟代謝，故腎功能不全患者無需調(diào)整劑量。臨床上應(yīng)用廣泛（如AF，靜脈栓塞，抗凝脂綜合征，機(jī)械瓣膜置換后）且獲益明顯。但華法林的量效關(guān)系受遺傳（CYP2C*2，CYP2C*3，VKORC1基因多態(tài)性）和環(huán)境因素影響（年齡、體重、體表面積、藥物、飲食等），存在反復(fù)監(jiān)測凝血指標(biāo)、飲食及藥物影響、多重耐藥、治療窗口窄等不足，限制了其在臨床的應(yīng)用。

隨著對凝血機(jī)制研究的深入，NOAC的出現(xiàn)為患者提供了更多的選擇。NOAC較華法林具有更好的臨床實(shí)用性、受食物及藥物影響最小、起效快、不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)及調(diào)整劑量、出血風(fēng)險(xiǎn)更低等優(yōu)點(diǎn)[2]。但同時(shí)存在缺乏特異性拮抗劑、經(jīng)腎臟排泄的藥物易導(dǎo)致藥物儲蓄、缺乏頭對頭研究等不足，故對于高齡（≥75 歲）、腎功能減退、體質(zhì)虛弱以及存在其他出血高危因素者需減小劑量并加強(qiáng)監(jiān)測，以免引起嚴(yán)重出血事件[3-4]。

2 新型口服抗凝劑聯(lián)合抗血小板藥物的臨床證據(jù)

NOAC的廣泛應(yīng)用，對其在此類患者的抗栓治療的研究也備受關(guān)注。目前關(guān)于NOAC聯(lián)用抗血小板藥物的臨床證據(jù)較少，并且局限于達(dá)比加群酯或阿哌沙班相關(guān)研究的亞組分析中[5-7]。而且關(guān)于房顫患者接受新型抗凝劑治療的4個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)指出，除達(dá)比加群酯外，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班不適宜與氯吡格雷合用抗栓[8-11]。

RE-DEEMⅡ期臨床研究探索了不同劑量達(dá)比加群酯在AMI患者中抗栓作用，結(jié)果表明出血事件的增加呈劑量依賴性[12]。在PETRO研究中，502例栓塞高危房顫患者被分為10個(gè)治療組（單獨(dú)調(diào)整劑量華法林組，達(dá)比加群酯（50-，150-，and 300-mg bid）及阿司匹林（0-，81-，and 325-mg qd）按3×3析因設(shè)計(jì)分組）以確定達(dá)比加群酯的安全劑量，結(jié)果表明達(dá)比加群酯300 mg聯(lián)合阿司匹林分組與單獨(dú)達(dá)比加群酯300 mg分組相比嚴(yán)重出血及臨床相關(guān)出血事件顯著增加（17.2% vs 5.7%；P=0.03），最終共有13例接受達(dá)比加群酯聯(lián)合阿司匹林治療的患者終止服用阿司匹林[5]。

RE-LY試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低劑量達(dá)比加群酯（110 mg bid）卒中及栓塞事件預(yù)防作用不劣于華法林，而且出血風(fēng)險(xiǎn)更低。大劑量達(dá)比加群酯（150 mg bid）卒中及栓塞事件預(yù)防作用優(yōu)于華法林，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林類似[6]。RE-LY試驗(yàn)的一項(xiàng)后期分析（對象是6952例患者服用達(dá)比加群酯或華法林的同時(shí)服用阿司匹林（5789例）或氯吡格雷（351）或雙聯(lián)抗血小板（812例）的患者）顯示抗血小板治療與嚴(yán)重出血事件、小出血事件、顱外出血事件增加有關(guān)，其中三聯(lián)抗栓治療使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍，雙重抗栓治療使嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍。提示抗血小板藥物與新型口服抗凝劑合用增加了出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)獲益并不顯著[13]。值得注意的是，該分析中存在服用抗血小板藥物患者非隨機(jī)分組、未對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層、對象不具代表性、觀察時(shí)間短，而且抗血小板藥物以阿司匹林為主等不足。

APPRAISE-2研究結(jié)果表明對于近期發(fā)生ACS高危患者在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板基礎(chǔ)上加用阿哌沙班增加了嚴(yán)重出血事件的數(shù)量，而缺血事件卻沒有顯著減少[14]。ARISTOTLE試驗(yàn)將18201例包括卒中危險(xiǎn)因素至少1項(xiàng)的房顫患者隨機(jī)分為兩組，分別接受阿哌沙班、華法林抗凝治療，中位隨訪時(shí)間1.8年，結(jié)果顯示阿哌沙班在減少主要缺血終點(diǎn)、降低死亡率、嚴(yán)重出血事件方面優(yōu)于華法林[9]。研究對象中有4433例（24%）合用了阿司匹林，亞組分析顯示雖然合用阿司匹林使卒中及系統(tǒng)栓塞事件相對減少（相對風(fēng)險(xiǎn)減少42% VS 16%），但是阿哌沙班及華法林是否聯(lián)用阿司匹林對主要研究終點(diǎn)并無顯著影響（P=0.10），二者嚴(yán)重出血事件亦無顯著差異（P=0.29）[7]。由于該試驗(yàn)只應(yīng)用阿司匹林，因此需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證阿哌沙班與雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)用的有效性及安全性。

3 問題與展望

綜上所述，目前尚缺乏NOAC是否可取代華法林在AF合并ACS患者抗栓治療中的地位的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。進(jìn)行中的RE-DUAL PCI試驗(yàn)將非瓣膜性房顫合并PCI患者隨機(jī)分為三組，將比較達(dá)比加群酯不同劑量（150-、110mg，bid）與華法林在三聯(lián)抗栓治療中的優(yōu)劣?，F(xiàn)有研究表明低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林及氯吡格雷抗栓治療可顯著減少患者死亡率，但是使顱內(nèi)出血事件增加了4倍。作為一項(xiàng)前瞻性研究，PIONEER AF-PCI（clinicaltrials.gov identifier NCT01830543）試驗(yàn)將進(jìn)一步比較利伐沙班與華法林在非瓣膜性房顫合并PCI患者三聯(lián)抗栓治療中的卒中預(yù)防作用和安全性。

由于缺乏特異性拮抗劑，服用NOAC出血傾向明顯時(shí)，除阿哌沙班、依度沙班等高血漿蛋白結(jié)合率藥物外，可通過口服活性炭或血液透析降低血藥濃度。目前達(dá)比加群酯的特異拮抗劑aDabi-Fab和特Ⅹa因子的特異拮抗劑r-Antidote（PRT064445）已經(jīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中獲得成功[15]，有望應(yīng)用于NOAC的出血防治。

4 結(jié)論

AF合并ACS患者與穩(wěn)定型冠心病患者及普通人群相比卒中風(fēng)險(xiǎn)和心肌再梗塞風(fēng)險(xiǎn)高。NOAC在此類患者抗栓領(lǐng)域應(yīng)用的安全性和有效性及適用人群仍需大規(guī)模 RCT 研究的驗(yàn)證和對比。而目前在臨床實(shí)踐中應(yīng)充分利用CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分權(quán)衡缺血性卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)，再發(fā)冠脈事件和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，采用個(gè)體化治療。

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編輯/翟辰萬