比卡魯胺引起間質(zhì)性肺炎1例

1臨床資料

患者，男性，57歲，退休。因\"發(fā)熱咳嗽氣急2d\"住院。患者入院前2d受涼后于17點左右出現(xiàn)發(fā)熱，T 39℃，伴有畏寒寒戰(zhàn)，稍有咳嗽胸悶，次日仍有發(fā)熱，咳嗽較前頻繁，坐位休息時亦感氣急，活動后加重，言語斷續(xù)。自發(fā)病以來精神軟，食欲、睡眠、二便均尚可，體力下降，體重無變化。否認心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病史，否認傳染病、非法鮮血、輸血史，否認藥物、食物過敏史，否認冶游史，近6個月內(nèi)無旅游史，否認工業(yè)毒物、放射性物質(zhì)長期接觸史。

2014年7月發(fā)現(xiàn)前列腺占位，考慮前列腺癌中晚期，未手術(shù)及放化療，自2015年3月開始服用比卡魯胺（阿斯利康公司Casodex）50mg qd 45d后出現(xiàn)肝功能損傷及膽紅素升高，住院時已自行停藥1w。吸煙20年，10支/d，飲酒20年，500g/d黃酒，發(fā)現(xiàn)前列腺癌后戒煙酒。

查體：T 36.8℃，P 84次/min，R 24次/min，BP 92/58mmHg SpO2 90% 慢性病容，呼吸急促，全身皮膚黏膜輕度黃染，鞏膜黃染；輕度桶狀胸，雙肺呼吸音粗，雙肺未及干濕性羅音；雙下肢輕度凹陷性水腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 16.5×109/L，N% 84.11%，CRP4 2.44mg/L；胸部CT（5.22）：兩肺散在炎癥、間質(zhì)性炎癥，心影增大。腫瘤標志物：癌胚抗原18.04ng/ml，tPSA 0.08 ng/ml，fPSA 0.04 ng/ml；2015.3.9曾在本地人民醫(yī)院復查胸部CT。

2討論

比卡魯胺AstraZeneca公司開發(fā)的長效口服非甾體結(jié)構(gòu)抗雄激素藥物，1995在英國首次上市，其作用機制為抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，并可在前列腺內(nèi)阻滯后者與細胞核內(nèi)的雄激素受體（androgenreceptor，AR）結(jié)合，進而抑制雄激素對前列腺的促生長作用 ，使其DNA 合成顯著減少[1]。比卡魯胺耐受性好，其作為晚期前列腺癌的二線內(nèi)分泌治療藥物已泛應用于臨床[2]，不良反應相對較少，卡魯胺引起的間質(zhì)性肺炎國內(nèi)尚未見報道，它引起的肺損傷值得注意和進一步探討。藥物說明書中闡述，該藥在動物中是一種混合功能氧化酶誘導劑，作用靶器官包括間質(zhì)細胞，甲狀腺，肝臟；肺間質(zhì)病變發(fā)生率在0.1%～1%，機理不明確。

目前藥物性間質(zhì)性肺炎還沒有明確診斷標準，但若符合以下標準可以確診為藥物性間質(zhì)性肺炎[3]，①用藥后出現(xiàn)癥狀和胸部陰影；②停藥后癥狀改善；③可以除外其他疾病；④同種藥 物偶然間再用后癥狀再次出現(xiàn)。 本例患者確診時即屬前列腺癌中晚期，無化療、局部放療、慢性肺病史，未服用其他中藥類抗腫瘤藥物。在近2月內(nèi)服用比卡魯胺后病情迅速進展，導致氣急咳嗽、低氧血癥，CT提示肺間質(zhì)病變，考慮服用該藥所致。雄激素與前列腺癌的發(fā)病存在著非常明確的因果關(guān)系[4-7]，而比卡魯胺是一種強效的抗雄激素藥物。雄激素具有促進蛋白質(zhì)及糖合成的生物效應，比卡魯胺等拮抗雄激素類藥物可能抑制或減少蛋白質(zhì)及糖合成，導致肺間質(zhì)內(nèi)蛋白多糖、彈性蛋白、糖蛋白等物質(zhì)合成減少，成纖維細胞增生而導致間質(zhì)纖維化，可能是導致患者間質(zhì)性肺炎的原因[8，9]。

本例資料提示，臨床醫(yī)師在應用比卡魯胺治療過程中，應加強監(jiān)測，告知患者在用藥過程中一旦出現(xiàn)咳嗽、氣短等呼吸道癥狀，應及時進行血氣分析、血象、胸部影像學檢查以明確原因。一旦考慮藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎，須立即停藥，迅速給予治療以避免造成肺部不可逆病變。雖然比卡魯胺相關(guān)間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較低，但因其治療效果差、病死率高，臨床醫(yī)師應予高度 警惕。

參考文獻：

[1]FurrBJ A，Tucker H.The preclinical development of bicalutamide；pharmacodynamics and mechanism of action[J].Urology，l996，47（1A Supp1）：l3-25.

[2]孫忠全，錢偉慶，盛璐，等.常規(guī)劑量比卡魯胺治療雄激素非依賴性前列腺癌 （附44例報告 ）[J].復旦學報（醫(yī)學版），2011，38（2）：117-120.

[3]尹文杰，孫錄.藥物性間質(zhì)性肺炎[J].中國老年學雜志，2012，32（24）：5632-5633.

[4]Casey EB，Wenqing Gao，Duane DM，et a1.Structural basis for antagonism and resistance of bicalutamide inprostate cancer[J].PNAS，2005，102（7）：6.

[5]王冰，王本杰，魏春敏，等.比卡魯胺膠囊與片劑健康人體生物等效性研究[J].中國新藥與臨床雜志，2007，05：371-374.

[6]王天明，馬越鳴，嚴東明，等.進口與國產(chǎn)比卡魯胺片在健康人體的生物等效性[J].中國臨床藥理學雜志，2007，05：358-361.

[7]何艷艷.比卡魯胺和依那普利人體藥代動力學和藥物代謝研究[D].沈陽藥科大學，2009.

[8]何艷艷，朱鶴云，胡艷玲，等.比卡魯胺片在健康人體內(nèi)的藥物動力學及生物等效性評價[J].實用藥物與臨床，2009，01：23-26.

[9]孫瑩瑩，韋陽，王恪申，等.比卡魯胺片人體生物等效性研究[J].國際藥學研究雜志，2010，01：43-46.

編輯/孫杰