多囊卵巢綜合征與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系

摘要：多囊卵巢綜合征是一種發(fā)病多因性，臨床表現(xiàn)多態(tài)性的婦科內(nèi)分泌疾病，主要病理生理改變?yōu)樯痴系K和代謝異常，現(xiàn)有很多研究表明流產(chǎn)的發(fā)生與之有密切的關(guān)系，但發(fā)病機(jī)理尚未明確。其影響因素可能為：肥胖、高黃體生成素、高雄激素血癥、高胰島素血癥、子宮內(nèi)膜容受性降低等。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；高雄激素血癥；高胰島素血癥；肥胖

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌紊亂綜合征，其發(fā)病率高達(dá)5%～10%，現(xiàn)今已成為嚴(yán)重影響人類生殖健康的世界性醫(yī)學(xué)問題。對于育齡期女性來說，PCOS的主要危害是導(dǎo)致不孕，并且受孕后，流產(chǎn)率高達(dá)33～50%，是健康孕婦的3倍[1]。研究報道孕婦胰島素抵抗所導(dǎo)致的BMI過高、高雄激素血癥和黃體功能不全等，是引發(fā)多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者發(fā)生先兆流產(chǎn)的關(guān)鍵病因[2]。一般認(rèn)為 PCOS 導(dǎo)致 RSA 可能的機(jī)制是肥胖、高雄激素血癥、高胰島素血癥、高黃體生成素以及子宮內(nèi)膜容受性降低。

1 多囊卵巢綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2003年由多囊卵巢綜合征國際協(xié)作組即歐洲人類生殖和胚胎學(xué)會（ESHRE）及美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）制定的\"多囊卵巢綜合征鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)\"是被研究者們廣泛認(rèn)可的。標(biāo)準(zhǔn)指出具備下列臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查中任意兩項(xiàng)即診斷為 PCOS：①稀發(fā)排卵或無排卵。②有高雄性激素表現(xiàn)和 生化改變。③超聲檢查在月經(jīng)周期或黃體酮撤退后出血的3～5d進(jìn)行，顯示雙側(cè)卵巢均有>12個且直徑為2～9mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和（或）卵巢體積增大。④排除其他內(nèi)分泌紊亂。

2 PCOS與RSA

2.1肥胖 肥胖與生殖功能障礙有關(guān)，大約35%的PCOS 患者發(fā)生肥胖，而PCOS的特征之一的多毛癥也與肥胖相關(guān)。文獻(xiàn)報道30%～75%的PCOS患者體重超標(biāo)[3]。研究表明在 PCOS 婦女中，流產(chǎn)風(fēng)險隨著體質(zhì)指數(shù)（ body mass index，BMI） 的升高而增加?；仡櫺苑治鼋Y(jié)果顯示[4]：28538個婦女中，13.6%即3800 個婦女因單一肥胖因素發(fā)生流產(chǎn)，而 BMI 正常的17146 個婦女流產(chǎn)率為10.7%。肥胖引起流產(chǎn)的機(jī)制目前還不清楚，可能是肥胖相關(guān)的代謝紊亂，包括高雄激素血癥、高胰島素血癥、高瘦素等，產(chǎn)生了對卵細(xì)胞和胚胎有害的環(huán)境。

2.2高黃體生成素 LH 升高是 PCOS 一項(xiàng)重要的生化特征， 許多學(xué)者研究PCOS和不孕、流 產(chǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCOS患者血 LH 升高與不孕、流產(chǎn)關(guān)系密切[5]。早在 20 年前研究就表明 81% 復(fù)發(fā)流產(chǎn) PCOS 患者LH分泌異常，異常升高的 LH 影響了卵泡或內(nèi)膜發(fā)育導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[6]。也有學(xué)者認(rèn)為LH升高和PCOS流產(chǎn)無關(guān)[7]，但大多數(shù)研究者認(rèn)為LH水平增高是PCOS患者早期流產(chǎn)的重要因素，其導(dǎo)致流產(chǎn)的機(jī)制還不十分明確，可能為①增高的LH改變了卵泡的性甾體激素環(huán)境，主要是雄激素。②升高的LH引起卵泡過早成熟，提前完成第一次有絲分裂，從而影響了卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量導(dǎo)致早期流產(chǎn)，而LH在正常妊娠婦女早孕時開始下降，且不影響子宮內(nèi)膜生長，故不可能影響受孕后的妊娠過程[5]。多種治療方式可以降低 PCOS 患者 LH 水平，目前研究較多的為二甲雙胍治療降低 LH 水平及其機(jī)制[8]。

2.3高雄激素血癥 雄激素過多是PCOS 患者的主要病理特征，表現(xiàn)為卵巢局部和循環(huán)雄激素長期處于高水平狀態(tài)，阻礙卵泡的正常生長和發(fā)育，造成無排卵或稀發(fā)排卵，而在流產(chǎn)患者中雄激素水平也是明顯增高的。國外研究報道[9]，對無復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的無排卵性不孕患者進(jìn)行促排卵治療，低水平的總睪酮和游離睪酮指數(shù)有更高的受孕成功率。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)研究中心的調(diào)查顯示，以 RSA 患者游離雄激素指數(shù)（ FAI） 判斷是否存在高胰島素血證，作為預(yù)測妊娠結(jié)局的指標(biāo)。推測可能是升高的雄激素導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的異常生長，或者對卵細(xì)胞質(zhì)量和胚胎生命力有不利影響。

2.4高胰島素血癥 高胰島素血癥和胰島素抵抗可能是PCOS起病的關(guān)鍵因素，但機(jī)制不完全明確。有證據(jù)表明高胰島素血癥與血漿纖溶酶原激活物抑制劑1（ PAI-1） 升高有密切聯(lián)系， PAI-1 在纖溶系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，在纖溶酶原活化過程中抑制纖溶酶形成，促進(jìn)血栓形成導(dǎo)致胎盤功能不良從而導(dǎo)致流產(chǎn)，而研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者有 PAI-1 升高現(xiàn)象。胰島素抵抗可使母體向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)血糖過多，引起早期流產(chǎn)[10]； 高濃度胰島素還可以通過影響肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），增加雄激素水平。

2.5子宮內(nèi)膜容受性降低 目前研究認(rèn)為PCOS流產(chǎn)的主要原因是高胰島素血癥、高雄激素血證，但越來越多的研究報道造成PCOS患者髙流產(chǎn)率的原因可能與子宮內(nèi)膜容受性的降低有關(guān)。PCOS患者由于缺乏孕激素的抑制作用，雄激素在子宮內(nèi)膜上過度表達(dá)，從而引起受孕失敗。Savari研究顯示[11]，與正常對照組相比， PCOS 患者的子宮內(nèi)膜對孕激素抵抗而對雌激素敏感， 這也可能成為PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降和內(nèi)膜病變風(fēng)險增加的重要機(jī)制之一。

多囊卵巢綜合征是一種常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，普遍存在高雄激素血證、高胰島素血證、肥胖等癥狀，盡管 PCOS 和復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)，但PCOS患者高的流產(chǎn)率的機(jī)制尚不明確，臨床上應(yīng)結(jié)合其妊娠前后的病理生理特點(diǎn)及變化，采取針對性防治措施，通過改善胰島素抵抗、降低雄激素水平、控制體重、重視 PCOS 患者心理治療等方式降低妊娠丟失率。

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編輯/丁一