糖基化終產(chǎn)物與糖尿病微血管并發(fā)癥

摘要：非酶糖基化終產(chǎn)物是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基與還原性糖發(fā)生非酶反應(yīng)所生成的穩(wěn)定的共價化合物。近年來相關(guān)研究表明，AGEs在糖尿病微血管并發(fā)癥中占有重要地位。

關(guān)鍵詞：糖基化終產(chǎn)物；糖尿病；微血管并發(fā)癥

1 糖基化終產(chǎn)物（AGEs）概述

1.1 AGE是形成過程 1912年糖基化終產(chǎn)物最初被化學(xué)家Maillard發(fā)現(xiàn)，它是一種改變食物味道和營養(yǎng)價值的穩(wěn)定性棕色物質(zhì)。糖基化終產(chǎn)物的形成大致可分為3個階段：①葡萄糖與蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)上的游離氨基酸結(jié)合，在非酶促反應(yīng)條件下迅速縮合形成不穩(wěn)定的schiff堿。②不穩(wěn)定的schiff堿經(jīng)過一段時間的化學(xué)重排后形成性質(zhì)相對穩(wěn)定的Amadori產(chǎn)物（也稱早期糖基化產(chǎn)物）。臨床上廣為人知的HbA1c和果糖胺即為Amadori產(chǎn)物。③早期糖基化產(chǎn)物累積，經(jīng)過氧化、縮合、水合等一系列復(fù)雜化學(xué)反應(yīng)，形成性質(zhì)穩(wěn)定的不可逆的終末產(chǎn)物，即AGEs。

1.2 AGEs的結(jié)構(gòu) 目前明確的AGEs成分有：戊糖苷素、交聯(lián)素、N-羧甲基賴氨酸（CML）、3-脫氧葡萄糖酮酸、苯妥西定、咪唑嚨、乙二醛、吡咯醛、咪唑酮等。

1.3 AGEs生化特點 大多數(shù)AGEs都具有獨特的生化特性：顏色呈棕色；熒光特性，在370nm激發(fā)，440nm釋放熒光；交聯(lián)性，蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)能以糖基化為橋梁連成更大的物質(zhì)，即使去除糖，它們之間仍能通過側(cè)鏈交聯(lián)，形成分子量極大的物質(zhì)；對蛋白酶等穩(wěn)定，不易被降解；許多細胞如巨噬細胞、系膜細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞等表面均能表達與AGE結(jié)合的受體，通過AGE-受體相互作用可以影響這些細胞的結(jié)構(gòu)和功能。

AGEs廣泛存在于人體的血液及各種組織中，蛋白非酶糖基化反應(yīng)在生理環(huán)境即可發(fā)生，并隨著年齡增長而緩慢增加。持續(xù)高血糖循環(huán)中AGEs濃度明顯增加，這已在糖尿病動物與患者所證實；體外高糖也能誘導(dǎo)AGEs生成。高糖可誘導(dǎo)機體許多蛋白質(zhì)如白蛋白、低密度脂蛋白、晶狀體蛋白、神經(jīng)蛋白、細胞外基質(zhì)蛋白等形成AGEs，其生成速度與修飾靶蛋白的更新速率、血糖濃度及高血糖的持續(xù)時間有關(guān)。

1.4 AGEs的病理生理作用

1.4.1非受體途徑 是指直接損傷，幾乎所有的蛋白都能成為AGEs修飾的目標，經(jīng)AGEs修飾的蛋白會極大地改變受影響組織的結(jié)構(gòu)、機械力和功能。一些位于組織間質(zhì)的長壽命蛋白質(zhì)如細胞外基質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白，由于更新比較緩慢而更容易被修飾。AGEs誘使膠原發(fā)生交聯(lián)，不易被降解，從而加速組織纖維化。細胞內(nèi)的蛋白也可以被修飾。細胞內(nèi)AGEs濃度的增加使一些重要的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)損壞，從而引起細胞功能障礙。細胞內(nèi)AGEs使DNA發(fā)生損傷，也可能是糖尿病腎病和血管疾病產(chǎn)生的一個重要原因。

1.4.2受體途徑 目前已知的AGEs受體包括巨噬細胞清道夫受體Ⅰ和Ⅱ、寡糖轉(zhuǎn)移酶-48（AGE-R1）、80K-Ⅱ磷蛋白（AGE-R2）、乳鐵蛋白及AGEs受體（Receptor for AGE，RAGE）等受體。目前最受關(guān)注、研究較為深入的AGE受體是RAGE，RAGE是細胞表面分子中免疫球蛋白超家族中的一個成員，很多細胞的表面如單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、腎小球上皮細胞等都有RAGE的表達。RAGE與AGEs結(jié)合后，激活一系列通路和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-kB）、磷酸肌醇-3-激酶、p38促分裂素原活化蛋白激酶等，增加IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達及釋放，增強機體氧化應(yīng)激，進而改變組織細胞的結(jié)構(gòu)和功能，從而造成組織損傷。

2 AGEs與糖尿病微血管并發(fā)癥

目前，相關(guān)研究表明，糖尿病患者體內(nèi)蛋白質(zhì)受持續(xù)高血糖影響，極易被非酶促糖基化修飾，并且持久的高血糖會導(dǎo)致人體內(nèi)許多結(jié)構(gòu)蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最終形成不可逆的AGEs。越來越多的證據(jù)表明，AGEs與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系。

2.1 AGEs與糖尿病腎病 AGEs導(dǎo)致糖尿病腎病的機制：①直接毒性作用：AGEs可對腎臟產(chǎn)生直接毒性作用。首先AGEs的形成與沉積，可引起細胞外基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變。AGEs形成后，可直接降低Ⅳ型膠原分子間結(jié)合能力，使受損的空間框架結(jié)構(gòu)；層粘連蛋白及其聚性和Ⅳ型膠原分子和HS-PG減少，腎小球基底膜支架孔徑增大，通透性增加，導(dǎo)致蛋白尿和糖尿病腎病的連接。其次，AGEs具有化學(xué)趨向性，可促使單核-巨噬細胞向細胞外基質(zhì)遷移，并引起單核-巨噬細胞、內(nèi)皮細胞和系膜細胞分泌可導(dǎo)致腎小球增殖性病變的細胞因子，如TNF-α、IL等。②間接毒性作用：AGEs可通過受體途徑對腎臟造成間接地毒性作用。AGEs與細胞表面RAGE結(jié)合后，激活RAGE并作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體激活細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括P21腎素-血管緊張素（RAS）、P38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，進而引起大量促炎細胞因子、生長因子和粘附分子等的表達和釋放，從而引起慢性細胞活化和組織損傷。

2.2 AGEs與糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制尚不確 切.糖尿病時，AGEs生成增多并沉積在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞、周細胞及基底膜，促進白細胞活化、黏附和浸潤，增加視網(wǎng)膜毛細血管通透性。研究表明，AGEs通過與視網(wǎng)膜毛細血管周細胞特異性受體RAGE結(jié)合，激活NF-kB，從而降低其抗氧化物酶的活性，增加脂質(zhì)過氧化物的含量。而AGEs的增加可上調(diào)視網(wǎng)膜毛細血管細胞RAGE的表達，促進RAGE與AGEs結(jié)合，增加視網(wǎng)膜毛細血管周細胞的氧化性損傷，導(dǎo)致周細胞選擇性喪失，引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。

2.3 AGEs與糖尿病周圍神經(jīng)病變 糖尿病患者外周神經(jīng)纖維的缺失主要是由于AGE的累積，Strack等通過半定量散點圖的方法發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠的外周神經(jīng)組織中CML和3-DG的含量增加。AGE可以引起微管蛋白和神經(jīng)絲的改變，從而影響軸突運輸，而軸突運輸?shù)闹袛嗫纱偈股窠?jīng)纖維發(fā)生萎縮和退化。

綜上所述，糖基化反應(yīng)參與糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，因而可通過阻斷糖基化反應(yīng)的不同環(huán)節(jié)來獲得治療，減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

參考文獻：

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編輯/成森