腹膜透析患者脂聯(lián)素、瘦素和脂代謝狀態(tài)的相關(guān)性研究

摘要：目的 明確相關(guān)代謝異常導(dǎo)致的脂肪因子水平異?？赡軙颊咧x狀態(tài)產(chǎn)生影響并在一定程度上導(dǎo)致了向心性肥胖，最終在腹膜透析患者心腦血管疾病的發(fā)生過程中發(fā)揮一定作用。方法 入選長期隨訪的腹膜透析患者30例、新收治的CKD5期未透析患者30例及健康對照人群30例。分別測量其身高、體重、腰圍，計算體重指數(shù)（BMI）；測定其空腹血糖、空腹血脂（TC、TG、）、肝腎功能等；雙抗夾心ELISA法測定人脂聯(lián)素及抵抗素水平。探討這些指標(biāo)之間的相關(guān)性。采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，P<0.0001為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果 PD組，CKD5期未透析組腰圍、Cr、BUN、TG均高于健康對照組（P<0.0001）PD組腰圍，TG高于CKD5期未透析組（P<0.0001）。余臨床數(shù)據(jù)無明顯差異。PD組FBG高于正常對照組（P<0.0001），CKD5期組FBG與正常對照組無明顯差異。以BMI為標(biāo)準(zhǔn)，PD組中肥胖患者所占比例為27%，以腰圍標(biāo)準(zhǔn)，PD組中腹型肥胖患者所占比例為16%。以TG及FBG為標(biāo)準(zhǔn)PD患者中存在糖脂代謝紊亂的比例占71.3%。PD組患者腹圍與脂聯(lián)素，抵抗素成負(fù)相關(guān)。（r=-0.94438，-0.95912，P<0.0001 ）CRF組患者腹圍與脂聯(lián)素成負(fù)相關(guān)（r=-0.96412，P<0.0001 ）。結(jié)論 ①PD患者較CKD5期患者及正常人群存在明顯的向心性肥胖和糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗。其發(fā)生原因為多種脂肪因子及機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的結(jié)果。②無論是CKD5期患者還是PD組患者，CRF患者腰圍與其血清脂聯(lián)素水平成負(fù)相關(guān)，患者脂聯(lián)素水平的變化可以作為預(yù)估患者腰圍增大及向心性肥胖的一項指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：腹膜透析；CKD5期；腰圍；血清脂聯(lián)素；抵抗素；胰島素抵抗

慢性腎臟病的發(fā)病率一直居高不下，其中腹膜透析技術(shù)在近年來已經(jīng)取得了較大改善。但慢性腎臟病的死亡率仍未見明顯降低，尤其是腹透患者心腦血管疾病發(fā)病率及死亡率仍然居高不下。研究發(fā)現(xiàn)對于腹膜透析治療患者，向心性肥胖及糖脂代謝紊亂的發(fā)生率更是顯著高于正常人群。這種情況的發(fā)生可能由于高糖腹透液的大量使用導(dǎo)致患者糖脂代謝紊亂，造成大量脂肪堆積導(dǎo)致患者向心性肥胖，最終造成患者末梢血管彈性減低及動脈粥樣硬化，導(dǎo)致患者心腦血管意外的發(fā)生。目前的研究一般以患者腹圍為標(biāo)準(zhǔn)評價是否發(fā)生向心性肥胖，以患者血脂，血糖水平評估患者糖脂代謝異常情況。由于腹膜透析血液動力學(xué)穩(wěn)定，能較好的保留殘腎功能，因此臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用，因此對于患者心腦血管事件的發(fā)生可能性的評估及預(yù)測就顯得尤為重要。尤其是在肥胖導(dǎo)致脂肪代謝紊亂導(dǎo)致的心腦血管并發(fā)癥的發(fā)病率居高不下的情況下，本研究意義更加重大[1]。腹透患者可能由于長期腹膜透析應(yīng)用含高滲葡萄糖的腹透液，導(dǎo)致患者自身的葡萄糖負(fù)荷加重，在腹透液存腹過程中葡萄糖可被吸收，繼而使得患者脂肪組織含量增加，其中以內(nèi)臟脂肪和腹部皮下脂肪增多為主要表現(xiàn)的向心性肥胖最為明顯，這更易造成糖脂代謝紊亂從而造成心腦血管意外的發(fā)生。同時葡萄糖的大量吸收還會導(dǎo)致患者血糖不斷升高，造成胰島素抵抗，加重患者的糖尿病傾向，進一步使血液粘稠度的增加，進一步增加了其患心腦血管病發(fā)病的危險性。因此研究分析腹透患者體內(nèi)脂肪因子代謝水平變化及其與患者向心性肥胖的關(guān)系以及其對患者胰島素抵抗發(fā)生，發(fā)展的影響具有重要的意義。

在目前發(fā)現(xiàn)的由脂肪組織分泌的脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、網(wǎng)膜素等。其中脂聯(lián)素是維持胰島素敏感性的重要的脂肪因子。目前已有研究發(fā)現(xiàn)其具有心血管保護作用。近期已有實驗證明脂聯(lián)素可以增加細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運子4（GLUT4）數(shù)量進而促進葡萄糖向肌肉細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運；抑制糖異生和肝糖輸出；促進脂肪酸的攝取代謝，降低游離脂肪酸（FFA）的水平[2]；而抵抗素則是肥胖及胰島素抵抗的重要促進激素，隨著抵抗素水平的增加，胰島素的抵抗程度加重。同時研究發(fā)現(xiàn)抵抗素，瘦素，脂聯(lián)素等脂肪因子還存在相互影響及相互制約，機體內(nèi)各脂肪因子的水平并不與單一因素直接相關(guān)，而是與機體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)及機體內(nèi)環(huán)境再平衡過程有關(guān)，即當(dāng)慢性腎臟病患者腎功能受損后，體內(nèi)大量代謝毒性產(chǎn)物無法正常代謝病排出體外，造成機體平衡被打破，隨著病情的進一步演進，機體會進一步對相應(yīng)的內(nèi)環(huán)境進行適應(yīng)并作出調(diào)整，產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)。此過程造成各脂肪因子進一步的調(diào)整變化，同時也促使機體內(nèi)糖脂代謝發(fā)生變化。而對于腹膜透析患者而言，腹膜透析等進一步治療同時引入了高糖腹透液，對腹透液中葡萄糖的吸收引發(fā)了機體代謝的新變化，這一變化主要表現(xiàn)于機體糖脂代謝的改變及患者全身脂肪的重新分布。最終，在一系列變化的過程中患者達(dá)到性的機體再平衡[3]，這一過程也決定了疾病的新的轉(zhuǎn)歸，直接決定了患者的疾病預(yù)后及治療效果。

本研究將通過具體的試驗數(shù)據(jù)觀察各脂肪因子與患者各項臨床指標(biāo)的數(shù)值觀察上述關(guān)系，找出相關(guān)性對患者腹膜透析療效效果及預(yù)后評估具有重要的臨床及科研意義。

1臨床資料

本研究以天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院腎內(nèi)科長期隨訪的腹膜透析患者30例、新收治的CKD-V期透析前患者30例及正常對照人群30例作為研究對象。分別測量其身高、體重、腰圍，計算體重指數(shù)（BMI）；測定其空腹血糖、空腹血脂（TC、TG）、肝腎功能、及胰島素抵抗水平；雙抗夾心ELISA法測定人脂聯(lián)素，抵抗素水平；之后采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。探討這些指標(biāo)之間及與向心性肥胖及胰島素抵抗的相關(guān)性，旨在為預(yù)防腹膜透析患者心腦血管等疾病起到一定的指導(dǎo)作用。

2結(jié)果

2.1 PD組、CKD5期未透析組和健康對照組的一般情況比較，見表1。

2.2 PD組患者腹圍WC與其它各臨床指標(biāo)的比較，見表2，圖1。

圖1 PD組患者腹圍與脂聯(lián)素關(guān)系

3討論

腹膜透析作為一種腎臟替代治療的方法，為ESRD患者維持生命的有效，可持續(xù)，穩(wěn)定的治療方式。目前，全球?qū)⒔?14500個腹膜透析患者，占總透析人數(shù)的18%，這其中72%在發(fā)展中國家，28%在發(fā)達(dá)國家。從2009年～2014年，腹膜透析患者在發(fā)展中國家增加了將近1.8倍[4]。隨著ESRD患者的增多，我們希望能通過透析項目的發(fā)展來進一步提高ESRD患者的生存率及生活質(zhì)量。

在PD患者中，很多患者出現(xiàn)腹部脂肪堆積并發(fā)生向心性肥胖，繼而出現(xiàn)糖脂代謝紊亂導(dǎo)致的心血管意外的發(fā)生。以往研究認(rèn)為其主要原因可能是由于PD治療依靠高滲的腹膜透析液來實現(xiàn)超濾，其中葡萄糖是最常用及最主要的高滲制劑。葡萄糖一方面可以產(chǎn)生有效的超濾作用且價格低廉，但另一方面它也并不是一種十分理想的腹透液溶質(zhì)。有研究資料顯示，葡萄糖的超濾作用維持的時間較短，并且重吸收葡萄糖會使患者增加對熱量的吸收，有研究發(fā)現(xiàn)腹膜透析液葡萄糖吸收量和腰圍呈正相關(guān)（r=0.48；P<0.05）[5]。使得患者易發(fā)生糖代謝紊亂，出現(xiàn)胰島素抵抗，和脂代謝紊亂，高脂血癥，造成患者肥胖，尤其是腹型肥胖（即向心性肥胖）明顯，造成患者血管微炎癥和血壓粘稠度增大，末梢血流動力學(xué)改變及動脈粥樣硬化。大大增加了患者心血管事件的發(fā)生率[6]。

本研究通過測量計算PD組患者的腰圍及BMI，發(fā)現(xiàn)PD組患者BMI、TC與CKD5期未透析組及健康對照組相比不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0001），但是PD組腰圍明顯較另外兩組增大（P<0.0001）。以BMI為標(biāo)準(zhǔn)，PD組中肥胖患者所占比例為27%，以腰圍標(biāo)準(zhǔn)，PD組中腹型肥胖患者所占比例為16%。以TG及FBG為標(biāo)準(zhǔn)PD患者中存在糖脂代謝紊亂的比例占71.3%。由于在既往的研究中腰圍已經(jīng)被證實是判定PD患者是否存在腹部脂肪堆積的一個可靠指標(biāo)[7]同時，TG也是判斷人體脂肪代謝的重要指標(biāo)，因此說明在PD組存在明顯的腹型肥胖及糖脂代謝紊亂。而且我們的研究結(jié)果也說明PD組大多數(shù)患者均存在不同程度的肥胖，并且以腹型肥胖為主。一般而言，患者在接受PD治療最開始的半年內(nèi)體脂含量逐漸增加，內(nèi)臟脂肪增加尤為明顯[8]，并且隨著透析時間的延長，腹部脂肪堆積逐漸增加。透析前體脂含量低的患者透析后內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪增高的更明顯。分析其原因主要可能是由于高糖腹透液的大量使用導(dǎo)致腹膜大量吸收葡萄糖，導(dǎo)致血糖升高，進一步加劇患者胰島素抵抗，造成患者皮下脂肪的大量堆積及糖脂代謝紊亂，尤其是腹部脂肪的大量堆積，表現(xiàn)為患者腰圍增大。此外我們在研究中發(fā)現(xiàn)PD組和CKD5期未透析組患者均存在糖脂代謝紊亂， PD組TG高于CKD5期未透析組及正常對照組（P<0.0001），而這正是肥胖或代謝綜合征的重要標(biāo)志， PD患者及CKD患者在腎功能衰竭早期就可能已經(jīng)出現(xiàn)脂代謝紊亂，并且隨著病情的進展而逐步加重?？赡茉驗椋孩俑闻K甘油三酯脂酶（HTGL） 、脂蛋白脂酶（LPL）在毒性代謝產(chǎn)物作用下失活，極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CM）代謝障礙，其結(jié)構(gòu)改變或受體減少，使得血漿中低密度脂蛋白（IDL）和VLDL顆粒在體內(nèi)長期蓄積，不能完全被清除，最終導(dǎo)致血脂含量增多。②CRF患者體內(nèi)大量毒素的聚集導(dǎo)致血管內(nèi)微炎癥狀態(tài)的加劇，導(dǎo)致大量組織細(xì)胞分解，內(nèi)部多余糖脂入血。③PD患者體內(nèi)可有蛋白質(zhì)從腹透液中丟失，使得代償性肝臟脂蛋白的合成增加。

同時本研究中還發(fā)現(xiàn)PD組患者PD組中患者腹圍與 FBG 并無明顯相關(guān)性（P>0.0001）。同時PD組患者血糖水平明顯高于CKD5期組及正常對照組。這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是①PD患者血糖水平不一定隨高糖腹透液中葡萄糖濃度的增加而升高。PD患者的血糖水平還與患者自身體質(zhì)及胰島素抵抗發(fā)生程度等其他因素有關(guān)。②PD組患者體內(nèi)其他脂肪因子的含量對葡萄糖的重吸收造成影響，已有研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素，抵抗素，瘦素等多種脂肪因子都會對患者脂肪水平造成影響。③患者的透析治療時間，透析液濃度等其他因素也會對患者的腹部脂肪堆積造成影響。研究發(fā)現(xiàn)患者腰圍的大小與透析時間成正相關(guān)。因此，PD組患者腰圍的大小與多種因素有關(guān)，是機體復(fù)雜代謝作用的結(jié)果。并且PD組較CKD組與正常對照組而言存在明顯的向心性肥胖及糖脂代謝紊亂。

臨床研究證實腹部脂肪過量堆積已經(jīng)被認(rèn)為是代謝紊亂和心血管事件的一項危險因素。研究發(fā)現(xiàn)過量的腹部脂肪堆積會是心腦血管符合明顯加重。CT掃描下腹部脂肪面積較大的患者左心室重量指數(shù)明顯增大，左室射血分?jǐn)?shù)明顯增多。這主要可能由于過量的脂肪堆積導(dǎo)致血管內(nèi)皮微炎癥，刺激機體血壓升高，心臟泵血負(fù)擔(dān)加重。同時大量的脂肪沉積也造成末梢血液動力改變。而且，脂肪細(xì)胞一直被認(rèn)為是一種負(fù)責(zé)儲存能量的器官但同時也是一個內(nèi)分泌器官[8]。在CKD患者中脂肪組織同樣具有異常的分泌功能。脂聯(lián)素、抵抗素，瘦素、IL-6、TNF-α等均是由脂肪組織表達(dá)和分泌的脂肪細(xì)胞因子及促炎因子，各種相關(guān)因子綜合作用，相互制約，相互影響，導(dǎo)致系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗及CVD等。

因此，PD患者由于長期應(yīng)用高糖腹透液更易出現(xiàn)腹型肥胖，內(nèi)臟脂肪含量增多。過量的脂肪細(xì)胞作為一類強大的內(nèi)分泌器官，它分泌的各類脂肪細(xì)胞因子及炎癥因子均可對機體代謝造成各類影響，為糖脂代謝的過程造成進一步的影響。因此它們已經(jīng)成為代謝紊亂和心血管并發(fā)癥的重要影響因素。因此研究探討各類脂肪因子在PD患者中的作用對于指導(dǎo)及預(yù)防心血管事件具有重要意義。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無論在PD組還是在CKD組，腹圍與脂聯(lián)素都成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.94438，-0.96412，P<0.0001），原因分析：①血清脂聯(lián)素是一種十分重要的胰島素增敏劑，因此在機體糖脂代謝中起到十分重要的作用。血清脂聯(lián)素可以抑制血糖升高及血管內(nèi)脂質(zhì)分子聚集，防止血管內(nèi)皮受損及血管粥樣硬化。血清脂聯(lián)素的水平高低與患者心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)，并可以防治患者過度肥胖。在腹膜透析組患者的治療過程中，血清脂聯(lián)素的降低導(dǎo)致患者內(nèi)臟脂肪堆積并直接表現(xiàn)為腹型肥胖。②腹型肥胖的發(fā)生也同時造成患者進一步發(fā)展為胰島素抵抗。造成患者血糖水平變化。血糖進一步升高導(dǎo)致其他脂肪因子如血清抵抗素，瘦素水平升高，進一步抑制血清脂聯(lián)素的產(chǎn)生[9]。本研究中PD組患者包括糖尿病腎病患者在內(nèi)，全部出現(xiàn)空腹血糖增高，這其中與患者持續(xù)應(yīng)用高糖腹透液導(dǎo)致腹膜過量吸收葡萄糖造成脂聯(lián)素水平降低有著密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素還具有血管內(nèi)皮保護功能，脂聯(lián)素水平降低將導(dǎo)致相當(dāng)程度的內(nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮功能障礙和心血管疾病有關(guān)，在各類疾病的致病機制中發(fā)揮了一定的作用。

此外，既往研究發(fā)現(xiàn)在CRF患者人群中，無論應(yīng)用透析治療與否，均存在慢性炎癥狀態(tài)，患者炎癥狀態(tài)可能是由體內(nèi)毒素的堆積和透析過程的刺激造成。透析時通過激活巨噬細(xì)胞釋放前炎癥因子，進而激活炎癥反應(yīng)，。同時腹透液作為外來物質(zhì)對腹膜也有一定刺激。這一過程中會進一步激發(fā)免疫反應(yīng)。脂聯(lián)素表達(dá)水平下降可能是由于炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)作用所致。研究已證實IL-6、TNF-α等重要的相關(guān)炎癥因子，在炎癥狀態(tài)下表達(dá)明顯增高，此類炎癥因子會進一步抑制脂聯(lián)素的水平。國外研究證實IL-6、TNF-α可以抑制多種脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)[10]。其中脂聯(lián)素水平，在T2DM患者中表達(dá)水平較正常人群下降，而IL-6表達(dá)水平升高。再進一步的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)T2DM患者中IL-6和脂聯(lián)素水平呈顯著負(fù)相關(guān)。提示IL-6、TNF-α等炎癥因子可能抑制脂聯(lián)素的表達(dá)。近年來也有研究顯示脂肪大量堆積也造成瘦素水平升高，而大量瘦素也會造成脂聯(lián)素分子在體內(nèi)的前體代謝物質(zhì)高聚脂聯(lián)素的生成障礙。從而抑制脂聯(lián)素的代謝。大量脂肪及糖脂代謝紊亂造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，釋放出大量組胺，及緩激肽，刺激血管微炎癥導(dǎo)致機體脂聯(lián)素水平降低。因此在CRF患者人群中脂聯(lián)素水平與腹部脂肪堆積成明顯負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素水平在一定程度上反映了患者腹圍及向心性肥胖的程度。與此同時腹圍與抵抗素則無明顯穩(wěn)定的相關(guān)性，在PD組為負(fù)相關(guān)（r=-0.94438，P<0.0001），而在CKD組則為正相關(guān)（r=0.98403，P<0.0001）其主要原因主要分析如下：①PD組在反復(fù)多次頻繁使用高糖腹透液的情況下，脂肪堆積造成脂聯(lián)素受體蜂窩狀蛋白（APPL）大量增多，為機體應(yīng)對脂肪堆積的應(yīng)急反應(yīng)，在此情況下，脂聯(lián)素水平將不降反升。相應(yīng)抑制了抵抗素的合成與產(chǎn)生。研究表明脂聯(lián)素與抵抗素見存在相互抑制作用，維持了機體脂肪因子間的平衡。②腹透液作為外來物會進一步刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，長期使用腹透液導(dǎo)致機體內(nèi)微炎癥狀態(tài)加劇。隨著血管內(nèi)皮微炎癥狀態(tài)加劇，過多產(chǎn)生的NO超氧化物形成超氧化陰離子，引起血管內(nèi)皮損傷，大量內(nèi)皮損傷引起機體應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致脂聯(lián)素高聚體即血清脂聯(lián)素前體反射性升高。從而抑制抵抗素的產(chǎn)生。③PD組應(yīng)用高糖腹透液導(dǎo)致大量葡萄糖被腹膜吸收，相應(yīng)機體會產(chǎn)生大量葡萄糖激酶，進一步刺激脂聯(lián)素的產(chǎn)生，同時導(dǎo)致抵抗素水平的下降。

腹膜透析作為一種腎臟替代治療的方法，主要是依靠高滲的腹膜透析液來實現(xiàn)超濾的。其中葡萄糖是最常用及最主要的高滲制劑。可以產(chǎn)生有效的超濾作用且價格低廉，但是腹膜透析液葡萄糖吸收量和腰圍呈正相關(guān)使得患者易發(fā)生糖代謝紊亂，造成患者肥胖，尤其是腹型肥胖明顯，進而使心血管事件發(fā)生率增高。

4 結(jié)論

4.1 PD患者較CKD5期患者及正常人群存在明顯的向心性肥胖和糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗。其發(fā)生原因為多種脂肪因子及機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的結(jié)果。

4.2無論是CKD5期患者還是PD組患者，CRF患者腰圍與其血清脂聯(lián)素水平成負(fù)相關(guān)，患者脂聯(lián)素水平的變化可以作為預(yù)估患者腰圍增大及向心性肥胖的一項指標(biāo)。

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編輯/孫杰