連參通淋片治療非淋菌性尿道炎濕熱下注證Ⅲ期臨床試驗(yàn)

摘要：目的 觀察連參通淋片治療非淋菌性尿道炎（濕熱下注證）的臨床療效和安全性。方法 用隨機(jī)、雙盲雙模擬、平行對(duì)照的多中心研究，入選435例病例，隨機(jī)分配到連參通淋片組（4片/次，3次/d，n=326）和三金片組（3片/次，3次/d，n=109）療程2 w，從中醫(yī)證候療效、單項(xiàng)癥狀療效、晨間首次尿離心沉淀物的多形核白細(xì)胞變化或尿道拭子涂片的多形白細(xì)胞變化、病原學(xué)的變化等方面進(jìn)行療效評(píng)定，并觀察臨床安全性。結(jié)果 治療結(jié)束后ITT（意愿治療Intent To Treat）中，試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)癥狀有效率分別為77.6%、66.2%，愈顯率分別為52.5%、33.9%，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PP（符合方案Per Protocol）中，試驗(yàn)組和對(duì)照組中醫(yī)癥狀有效率分別為77.4%、62.3%，愈顯率分別為53.0%、62.3%，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；試驗(yàn)組治療后尿沉渣白細(xì)胞數(shù)定性、定量，治療后支原體和衣原體的轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組；治療后尿痛、尿道刺癢、尿道紅腫等癥狀改善情況優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論 連參通淋片治療非淋菌性尿道炎（濕熱下注證）安全、有效。

關(guān)鍵詞：連參通淋片；非淋菌性尿道炎；濕熱下注；臨床試驗(yàn)

Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of the Lian shen tong lin tablet in the treatment of Non-gonococcal Urethritis（NGU） （Damp Syndrome）. Methods A randomized， double-blind， double-dummy， parallel-controlled multi-center clinical trial was conducted for treatment of 435 cases of patients with Non-gonococcal Urethritis . Patients were randomized into two group， test group to receive Lianshentonglin tablet （4/times， three times a day，n=326） and control group receive three gold tablet （3/time，3 times a day， n=109） for 2 weeks， to evaluate the efficacy and clinical safety from TCM syndrome effect、the efficacy of individual symptoms、the first morning urine pellet of polymorphonuclear leukocytes or urethral swab smears leukocyte shape change aspects、changes of etiology.Results After treatment， in ITT（Intent To Treat）， the clinical symptoms effective rate of test group and the control group were 77.6%， 66.2%， markedly effective rate was 52.5%，33.9%， was statistically significant （P<0.05） between the two groups； in PP（Per Protocol）， the clinical symptoms effective rate of test group and the control group were 77.4%， 62.3%， markedly effective rates were 53.0%， 62.3%， was statistically significant （P<0.05） between the two groups； after treatment， white blood cell count in urinary sediment qualitative and quantitative， mycoplasma and chlamydia negative conversion rate，dysuria， urethral itching， individual symptoms improved conditions in dysuria、Urethral itching，Urethra swelling， the test group is better than the control group.Conclusion Lianshentonglin tablet is safe and effective in treatment of non-gonococcal urethritis （Damp Syndrome）.

Key words：Lianshentonglin tablet ； NGU； Damp Syndrome； Clinical trials

非淋菌性尿道炎（NGU）是指淋球菌以外的其他病原體感染而引起的尿道炎，又稱非特異性尿道炎，是一種由細(xì)菌、衣原體、支原體感染，粘膜過敏，尿道形態(tài)或功能缺陷而引起的非化膿性病變。本病癥狀比淋病輕，尿道有刺癢感或灼熱感，偶有刺痛感，尿道口有分泌物，但較淋病的分泌物稀薄，為清稀狀或淡黃色，分泌物量也較淋病少。該病在西方國(guó)家為性傳播疾病之首[1]，在我國(guó)也病例日益增多，成為最常見的性傳播病之一[2]。

國(guó)際上通常針對(duì)治療NGU推薦使用強(qiáng)力霉素或四環(huán)素，改良方案采用紅霉素或乙琥紅霉素。近年來，我國(guó)亦有采用氟哌酸、美滿霉素等治療者，臨床收到一定效果，然而臨床中大量濫用抗菌藥物，還有的不規(guī)則性用藥，使得耐藥菌株上升明顯，治療難度增加[3]。當(dāng)前醫(yī)藥市場(chǎng)上尚無專門治療非淋菌性尿道炎的中成藥產(chǎn)品，而依據(jù)NGU的臨床癥狀以尿頻、尿急、尿痛、尿道刺癢并有分泌物為主，屬于中醫(yī)學(xué)\"淋\"、\"濁\"范疇。

連參通淋片是由神威藥業(yè)集團(tuán)研制的中藥三類新藥，主要由黃連、苦參、瞿麥、川木通、萹蓄、梔子、大黃、丹參、石菖蒲等組成，具有清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁的功效，用于非淋菌性尿道炎，證屬濕熱下注者?，F(xiàn)將連參通淋片的Ⅲ期臨床研究結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2000年8月衛(wèi)生部性病治療規(guī)范與治療推薦方案、《性病的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)規(guī)范》科普出版社2001年版制定。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合非淋菌性尿道炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)符合濕熱下注證辨證依據(jù)；入選時(shí)年齡18～60歲；簽署知情同意書。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡18歲以下或60歲以上；過敏體質(zhì)或有過敏史；膀胱炎、腎盂腎炎；合并有嚴(yán)重心腦血管病者；肝腎及造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)??；精神病或不愿合作者；慢性附睪炎；合并血精（精囊炎）；良性前列腺增生；淋菌性尿道炎；Reiter綜合征；尿道狹窄。

1.2藥品 試驗(yàn)用藥：連參通淋片，神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，綠色薄膜衣橢圓形片劑，批號(hào)0304091；三金片模擬劑，外觀色澤同三金片，批號(hào)0304093。對(duì)照藥：三金片，綠色糖衣扁圓形片劑，桂林三金藥業(yè)集團(tuán)公司生產(chǎn)，規(guī)格，批號(hào)0302015。連參通淋片模擬劑，外觀色澤同連參通淋片，批號(hào)0304092。

1.3試驗(yàn)設(shè)計(jì) 對(duì)照藥選用三金片，理由：因連參通淋片具有清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁的功效，用于非淋菌性尿道炎（濕熱下注證），臨床表現(xiàn)為尿頻，尿急，尿痛，排尿困難，尿道刺癢等癥。三金片由金櫻根、菝葜、羊開口、金沙藤、積雪草組成，功能為清熱解毒、利尿通淋、益腎。用于下焦?jié)駸?、熱淋、小便短赤、淋瀝澀痛；急慢性腎盂腎炎、膀胱炎、尿路感染屬腎虛濕熱下注者。目前無上市治療非淋菌性尿道炎的中藥，故選用與該藥功能相近、主治相似的三金片為對(duì)照。

采用隨機(jī)雙盲陽性藥平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)方案及知情同意書在試驗(yàn)開始前經(jīng)中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的討論并通過。整個(gè)臨床試驗(yàn)過程受到中國(guó)中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院倫理委員會(huì)的監(jiān)督。確認(rèn)試驗(yàn)的實(shí)施符合《赫爾辛基宣言》及倫理學(xué)原則。

1.3.1隨機(jī)分組方法 將受試者按3：1（試驗(yàn)組：對(duì)照組）比率隨機(jī)分入兩組。所有藥品均附有一份相應(yīng)編號(hào)的應(yīng)急信件，觀察醫(yī)生應(yīng)按每位患者的就診先后順序和藥品編號(hào)發(fā)放藥品，不得選擇藥品。該藥品編號(hào)在整個(gè)試驗(yàn)過程中保持不變。

1.3.2治療方案 試驗(yàn)組：口服連參通淋片4片/次，3次/d，同時(shí)口服三金片模擬劑3片/次，3次/d。對(duì)照組：口服三金片3片/次，3次/d，同時(shí)口服連參通淋片模擬劑4片/次，3次/d。

1.4觀測(cè)指標(biāo)

1.4.1安全指標(biāo) 試驗(yàn)前后，行一般體檢項(xiàng)目，血、尿、便常規(guī)，心、肝、腎功能檢查。記錄不良事件發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。

1.4.2療效指標(biāo) 對(duì)兩組中醫(yī)證候療效、單項(xiàng)癥狀療效、晨間首次尿離心沉淀物的多形白細(xì)胞變化或尿道拭子涂片的多形核白細(xì)胞變化、病原學(xué)的變化進(jìn)行評(píng)定。

主要單項(xiàng)癥狀評(píng)分：尿痛：無，0分；偶有，2分；時(shí)有，4分；總有，6分。尿道刺癢：無，0分；偶有，2分；時(shí)有，4分；總有，6分。尿道紅腫：無，0分；微紅，2分；紅腫，4分；明顯紅腫，6分。小便黃：無，0分；偶有，1分；時(shí)有，2分；總有，3分。尿頻：<6次/d，0分；6～8次/d，1分；9～11次/d，2分；>11次/d，3分。尿急：無，0分；偶有，1分；時(shí)有，2分；總有，3分。分泌物：無，0分；極少，1分；少，2分；稍多，3分。

1.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分值=（療前分值-療后分值）/療前分值*100%；痊愈：總積分減少≥90%，顯效：總積為減少為70～80%，有效：總積分減少30～69%，無效：總積分減少≤30%。

1.5.2多形核白細(xì)胞 比較治療前后復(fù)常率、比較治療前后多形核白細(xì)胞數(shù)量變化情況。

1.5.3病原學(xué)（支原體和衣原體） 比較治療前后轉(zhuǎn)陰率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS10.0。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。定量指標(biāo)采用定量指標(biāo)的基本統(tǒng)計(jì)方描述方法進(jìn)行描述。定性指標(biāo)計(jì)算相應(yīng)分類下的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。計(jì)量資料數(shù)據(jù)，組間比較符合正態(tài)分布者用組間t 檢驗(yàn)，根據(jù)方差是否齊性，決定采用采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布者采用非參分析。計(jì)數(shù)及等級(jí)資料數(shù)據(jù)采用頻數(shù)進(jìn)行描述，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1一般情況

2.1.1入選病例 此次試驗(yàn)共入組435例，試驗(yàn)組326例，對(duì)照組109例。其中425例完成了全部臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組完成319例，對(duì)照組完成106例，完成率97.70%；試驗(yàn)組脫落7例，對(duì)照組脫落3例，脫落率2.30%，見表1。

2.1.2可比性分析 2組患者入組時(shí)，在性別、年齡、病程、病情（證候分級(jí)）、體征?？茩z查情況（前列腺、陰莖及尿道外口、睪丸、附睪、宮頸等檢查）、療前單項(xiàng)癥狀分布等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性，見表2～表6。

2.2療效評(píng)價(jià)

2.2.1兩組中醫(yī)證候療效比較（表7） 治療結(jié)束后，ITT中，試驗(yàn)組愈顯率52.5%，總有效率77.6%；對(duì)照組愈顯率33.9%，總有效率62.6%；兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；PP中試驗(yàn)組愈顯率53.0%，總有效率77.4%；對(duì)照組愈顯率34.0%，總有效率62.3%；兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效比較（表8） 治療結(jié)束后，兩組尿痛、尿道刺癢、尿道紅腫、尿頻、尿急、分泌物療效癥狀改善情況，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；小便黃療效，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2.3兩組多形核白細(xì)胞變化情況（定性） 治療后，兩組多形核白細(xì)胞變化，經(jīng)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.4兩組多形核白細(xì)胞變化情況（定量）（表9） 經(jīng)t檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，兩組在用藥2 w后、用藥2 w后-基線，尿沉渣白細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化（定量）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組對(duì)于尿沉渣白細(xì)胞的變化（定量）優(yōu)于對(duì)照組。

.2.5病原轉(zhuǎn)陰率情況（表10） 經(jīng)檢驗(yàn)，兩組病原（衣原體、支原體）轉(zhuǎn)陰率療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。

2.3安全性評(píng)價(jià) 不良事件發(fā)生率比較：試驗(yàn)組2/322（0.62%），對(duì)照組1/107（0.93%），試驗(yàn)組和對(duì)照組的3例病例為上呼吸道感染。安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：正常/異常，試驗(yàn)組2例，對(duì)照組4例；異常/異常，試驗(yàn)組17例，對(duì)照組10例。經(jīng)研究者判定與試驗(yàn)無關(guān)。無嚴(yán)重不良事件，無因不良事件而退出的病例。

3討論

非淋菌性尿道炎屬于中醫(yī)學(xué)\"淋\"\"濁\"范疇，多因下陰不潔，穢濁之邪，侵襲下焦，內(nèi)犯膀胱，或多食辛熱甘肥之品；或嗜酒太過，釀成濕熱，下注膀胱；或勞心太過，心火亢盛，移熱于小腸下注膀胱?？傊静駸嵯伦Y是以中下焦?jié)駸醿?nèi)蘊(yùn)，郁為熱毒，熱毒蓄積，影響州都?xì)饣退号判梗萎?dāng)清熱解毒，燥濕殺蟲，利尿通淋，健脾化濁為主。連參通淋片由黃連、苦參、矍麥、川木通、萹蓄、大黃、甘草、綿萆薢、石菖蒲、茯苓、白術(shù)、丹參等13味藥組成，本方是由黃連解毒湯、八正散、程氏萆薢分清飲三方加減演化而來。

連參通淋片，主治非淋菌性尿道炎濕熱下注型。取黃連為君藥，清熱解毒，燥濕殺蟲，現(xiàn)代研究黃連不僅具有廣譜抗菌作用，而且對(duì)沙眼衣原體有明顯抑制作用[4，5]。再加苦參燥濕、殺蟲、利尿，取黃連解毒湯與八正散中的梔子瀉三焦熱；取八正散中的矍麥、木通、萹蓄利尿通淋，大黃瀉熱降火；取程氏萆薢分清飲中的丹參清腐化瘀，苦參、矍麥、木通、萹蓄、梔子、大黃、丹參合為方中臣藥；取程氏萆薢分清飲中的萆薢利濕化濁，茯苓、白術(shù)健脾化濁，合為方中佐藥。石菖蒲宣通竅道，甘草引藥達(dá)經(jīng)，且調(diào)和諸藥，二味合為方中使藥，全方共奏清熱解毒、燥濕殺蟲、利尿通淋、健脾化濁之功。

連參通淋片治療非淋菌性尿道炎安全有效，其對(duì)在臨床試驗(yàn)期間中醫(yī)證候療效、單項(xiàng)癥狀療項(xiàng)、多形核白細(xì)胞及病原體轉(zhuǎn)陰等有顯著療效，與三金片組相比，連參通淋片在改善非淋菌性尿道炎中醫(yī)癥狀有效率、治療尿沉渣白細(xì)胞數(shù)定性定量療前后比較、及對(duì)于中醫(yī)癥狀的改善方面，連參通淋片均優(yōu)于三金片。從不良事件發(fā)生率及安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)看，并無因不良事件而退出的病例，且經(jīng)研究者判斷，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)安全性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者，均與試驗(yàn)無關(guān)，本藥臨床應(yīng)用安全。

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