肺癌合并肺栓塞的原因分析與治療進(jìn)展

摘要：惡性腫瘤因各種因素導(dǎo)致高黏血癥從而導(dǎo)致靜脈血栓形成（VTE）和肺栓塞（PTE或PE），發(fā)生率可高達(dá)20%，約是普通人群的7倍，又以肺癌特別是腺癌最為常見。手術(shù)、化療以及使用靶向治療藥物、靜脈留置導(dǎo)管、合并有基礎(chǔ)疾病、吸煙、病人臥床等均為增加肺栓塞發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。深靜脈血栓形成（DVT）可導(dǎo)致靜脈炎后綜合癥，而肺栓塞確診后4年內(nèi)繼發(fā)不良事件的發(fā)生率超過50%，導(dǎo)致慢性肺動脈高壓甚至心源性猝死，因此合并肺栓塞的肺癌患者其生存時(shí)間明顯低于無肺栓塞的肺癌患者，預(yù)后不良，是肺癌患者住院期間第二位死因，且一旦發(fā)生勢必影響到患者的抗腫瘤治療，而抗凝治療又可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件。因此針對存在肺栓塞的高危因素的肺癌患者或合并肺栓塞的患者，及時(shí)有效的防治肺栓塞對于肺癌患者的預(yù)后具有非常重要的意義。

關(guān)鍵詞：肺癌；肺栓塞；治療；預(yù)后

腫瘤與血栓形成的關(guān)系引人注意由來已久[1]。早在1868年，Trousseau就注意到了腫瘤和靜脈血栓形成具有一定的聯(lián)系：即靜脈血栓栓塞可發(fā)生于腫瘤特別是惡性腫瘤患者，也可以發(fā)生于住院期間、外科手術(shù)后以及其它疾病診療過程中。2005年，Blom等發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的7倍。后來的研究表明深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）在腫瘤患者中的發(fā)生率高達(dá)20%，且發(fā)生率依腫瘤類型和分期而異，其中肺癌為發(fā)生血栓栓塞的最常見的惡性腫瘤之一[2]，韓國學(xué)者研究[1]則表明癌癥患者診斷明確后1年內(nèi)PE發(fā)生率達(dá)70%，肺癌是最常見的致病因素。沙特學(xué)者通過研究發(fā)現(xiàn)年齡超過40歲、腫瘤進(jìn)展、接受化療和使用EPO都是發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素。美國學(xué)者Liem TK等[3]也通過研究表明既往有DVT病史的患者更容易發(fā)生VTE，當(dāng)然DVT與接受手術(shù)的間隔時(shí)間越長發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)越低。不過Schwartz T 等則研究了沒有DVT的患者出現(xiàn)VTE的血栓來源可能存在于四肢。

盡管靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和PTE[1]，但兩者有著較大的區(qū)別，最主要的是預(yù)后的明顯差異。DVT常導(dǎo)致靜脈炎后綜合癥，而PTE往往致死率高或?qū)е侣运ㄈ苑蝿用}高壓乃至心源性猝死，預(yù)后不良，出現(xiàn)PE的患者中其往后4年內(nèi)出現(xiàn)繼發(fā)不良事件的發(fā)生率超過50%，因此相比而言PTE后果更為嚴(yán)重，是腫瘤患者住院期間的第二位主要死亡原因[4]。盡管部分患者是由后來的尸檢證實(shí)。另外一旦發(fā)生栓塞必定影響患者的抗腫瘤治療，且抗凝治療也可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血事件。因此，了解肺癌患者肺栓塞的危險(xiǎn)因素并注意防治顯得尤為重要[5]。

PTE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①確實(shí)存在危險(xiǎn)因素；②有明顯的癥狀、體征。包括不明原因的胸痛、呼吸困難、暈厥和休克等；③結(jié)合胸片、心電圖、血?dú)夥治龅葯z查，常規(guī)行D-二聚體檢測；④磁共振肺動脈造影、螺旋CT肺動脈造影、核素肺V/Q顯像等任一項(xiàng)檢查陽性可確診。這里需要注意非血栓性PE即NTPE的診斷及鑒別[6]，包括栓子來源、臨床表現(xiàn)、胸部薄層CT掃描以及支氣管肺泡灌洗液檢查等。近來血管內(nèi)超聲檢查逐漸被廣泛用于診斷PE。

肺癌伴發(fā)肺栓塞常由于血液的高凝狀態(tài)所致[2]。目前研究認(rèn)為其主要機(jī)制有：①腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生組織因子III，與VII因子一起組成有效的促凝因子，進(jìn)而通過外源性凝血途徑直接激活因子X；②腫瘤細(xì)胞可表達(dá)癌促凝素[7]，進(jìn)而可以激活因子Ⅹ而不依賴其它凝血成分，導(dǎo)致血液中纖維蛋白、纖維蛋白原和纖維蛋白原降解產(chǎn)物升高而表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)；③腫瘤細(xì)胞還可以通過淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)進(jìn)一步激活單核細(xì)胞，從而間接激活凝血系統(tǒng)；④腫瘤細(xì)胞還能分泌血管生長因子使微血管的通透性增加，致使腫瘤細(xì)胞所生成的凝血因子得以進(jìn)入血管激活全身的凝血過程；⑤化療[1]、手術(shù)、深靜脈置管等直接損傷血管內(nèi)皮，觸發(fā)凝血途徑啟動；⑥抗腫瘤支持治療過程中使用的促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子等也可引起引起血液的高凝狀態(tài)。

癌癥患者接受化療增加了靜脈血栓性事件的發(fā)生[8]。接受全身性化療的肺癌患者繼發(fā)肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高達(dá)1.6倍，與Geerts等[7]報(bào)道的系統(tǒng)性全身化療增加患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論相一致。韓國學(xué)者研究[1]發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者于化療開始的3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)VTE，又以肺癌和婦科腫瘤患者多見；出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、血液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)高和順鉑為基礎(chǔ)的化療方案使VTE風(fēng)險(xiǎn)增大了3倍。后來Shinagare[2]等人也通過研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行化療的或是病灶出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌患者并發(fā)肺栓塞的危險(xiǎn)因素。疑診的肺栓塞患者多為累及主肺動脈或是肺葉動脈，而確診的多是累及肺段或是亞段動脈。該研究中鱗癌患者均為肺栓塞的疑似患者。但疑似和確診的患者在年齡、性別、出現(xiàn)肺栓塞或是治療肺栓塞時(shí)是否存在轉(zhuǎn)移等方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別，而且對于確診和疑似患者，其治療、是否出現(xiàn)出血的合并癥、復(fù)發(fā)及預(yù)后方面也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別[2]。

傳統(tǒng)的化療藥物可能通過釋放組織因子等激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)，而且新一代的分子靶向藥物也可引起血管內(nèi)皮損傷直接激活血小板凝血途徑。Zangari等報(bào)道新的抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可增加動靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此在選擇靶向藥物治療時(shí)應(yīng)該予以關(guān)注。本研究還發(fā)現(xiàn)肺腺癌也增加肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。日本學(xué)者Togashi 等人也研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了貝伐單抗可以導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者靜脈血栓形成。Geerts等[7]認(rèn)為是腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子從而導(dǎo)致血栓形成。

晚期癌癥患者發(fā)生栓塞的幾率高，預(yù)后差，有相關(guān)的研究證實(shí)。腫瘤轉(zhuǎn)移也能增加血液的高凝狀態(tài)，是栓塞發(fā)生率增高的又一原因[1]。

目前的研究報(bào)道表明[9]除了腫瘤本身以外，手術(shù)、化療、靜脈留置導(dǎo)管、患者臥床制動、合并基礎(chǔ)病、吸煙等均為增加肺栓塞發(fā)生率的危險(xiǎn)因素。

對于住院化療或是接受手術(shù)的癌癥患者進(jìn)行血栓癥的預(yù)防已經(jīng)寫入了很多指南。韓國學(xué)者研究明確指出抗凝治療可以改善合并PE的肺癌患者的預(yù)后，提高遠(yuǎn)期生存率。荷蘭的學(xué)者通過給予Vit K拮抗劑而非低分子量肝素來長期治療偶發(fā)或是有癥狀的VTE患者，兩組患者在年齡、性別、腫瘤類型及分期、危險(xiǎn)因素等方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。但研究發(fā)現(xiàn)過早停止抗凝治療可導(dǎo)致大約20%的VTE復(fù)發(fā)率，不過偶發(fā)患者與有癥狀的患者在復(fù)發(fā)率、出血的合并癥發(fā)生率、死亡率等方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差別。而韓國學(xué)者通過研究[1]認(rèn)為所有腫瘤患者無論病變部位均應(yīng)接受半量或是全治療量的低分子量肝素治療VTE。沙特學(xué)者通過研究得出結(jié)論即至少需要使用6個(gè)月的低分子量肝素（LMW）或華法林進(jìn)行治療。美國學(xué)者[10]則通過研究認(rèn)為LMWH可作為合并VTE的非住院腫瘤患者一線使用的單一治療藥物。

Semuloparin （AVE-5026）是一種半合成超低分子量肝素，具有強(qiáng)大的拮抗Xa的作用，因此于2011年9月被美國FDA和歐洲藥物機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于預(yù)防癌癥患者的靜脈血栓性事件[4]。意大利學(xué)者[8]通過多中心雙盲實(shí)驗(yàn)（SAVE-ONCO）評估了Semuloparin 20 mg/次，1次/d用于接受化療的癌癥患者預(yù)防VTE的有效性和安全性。結(jié)果表明該藥降低了接受化療的癌癥患者血栓性事件的發(fā)生而不增加出血性事件的風(fēng) 險(xiǎn)[4]。

另有學(xué)者[11]通過雙盲實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)使用certoparin 3000 IU/次，1次/d持續(xù) 6個(gè)月，可以有效降低IV期肺癌患者VTE的發(fā)生率。但是研究發(fā)現(xiàn) Aspirin并不能降低血栓性事件的發(fā)生及復(fù)發(fā)，雖然可以降低大血管事件的發(fā)生率。

加拿大學(xué)者[12]研究發(fā)現(xiàn)肺癌或是惡性胸膜間皮瘤患者術(shù)前誘導(dǎo)化療期間使用臨時(shí)性的下腔靜脈濾器可以降低PE的發(fā)生率，而不影響胸部腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2013年J Thromb Haemost 上發(fā)表了合并VTE的腫瘤患者的診療指南[18]，包括初始治療首選LMWH（IB級證據(jù)），使用LMWH而非維生素K拮抗劑（VKA）至少3個(gè)月（IA級證據(jù)），3～6個(gè)月后重新評估；有抗凝禁忌的可酌情考慮使用腔靜脈濾器（VCF）；腫瘤患者抗凝治療仍有VTE反復(fù)的考慮使用LMWH而非VKA治療，增加LMWH劑量或是使用VCF；高?；颊咝g(shù)前2～12 h開始使用LMWH，術(shù)后至少持續(xù)7～10 d，但各種類型的LMWH沒有差別（IA級證據(jù)）；化療患者不必常規(guī)進(jìn)行預(yù)防治療（IB級證據(jù)），但局晚期肺癌患者可能需要考慮使用。

肺癌發(fā)生肺栓塞患者與對照組患者進(jìn)行生存分析時(shí)發(fā)現(xiàn)兩者生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肺栓塞組生存期明顯短于對照組。因此，預(yù)防深靜脈血栓形成是降低腫瘤相關(guān)肺栓塞死亡率的重要措施。

由于腫瘤合并肺栓塞容易誤診漏診，同時(shí)死亡率高，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重[4]，因此預(yù)防至關(guān)重要。美國臨床腫瘤協(xié)會、國家癌癥綜合協(xié)作網(wǎng)（NCCN）指南等都推薦：對于惡性腫瘤患者、接受手術(shù)治療者、全身化療同時(shí)接受反應(yīng)停或來那度胺或地塞米松治療的患者，建議預(yù)防性抗凝治療。因此篩選出危險(xiǎn)因素對于治療肺癌患者的同時(shí)積極防治肺栓塞[2]具有重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Lee JE，Kim HR，Lee SM，et al. Clinical characteristics of pulmonary embolism with underlying malignancy[J].Korean J Intern Med，2010，25：66-70.

[2]Shinagare AB， Okajima Y， Oxnard GR， et al.Unsuspected pulmonary embolism in lung cancer patients： comparison of clinical characteristics and outcome with suspected pulmonary embolism[J].Lung Cancer，2012，78：161-166.

[3]Liem TK，Huynh TM，Moseley SE，et al. Symptomatic perioperative venous thromboembolism is a frequent complication in patients with a history of deep vein thrombosis[J]. J Vasc Surg，2010，52：651-657.

[4]Gras J. Semuloparin for the prevention of venous thromboembolic events in cancer patients[J].Drugs Today （Barc），2012，48：451-457.

[5]Farge D，Debourdeau P，Beckers M，et al. International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer[J]. J Thromb Haemost，2013，11：56-70.

[6]Jorens PG，Van Marck E，Snoeckx A，et al. Nonthrombotic pulmonary embolism[J].Eur Respir J，2009，34：452-474.

[7]Geer ts WH，Bergqv ist D，Pineo GF， et al.Prevention of venous thromboembolism： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）[J].Chest， 2008， 133（6 Suppl）： 381S-453S.

[8]Agnelli G，George DJ，Kakkar AK，et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J].N Engl J Med，2012，366：601-609.

[9]Kahn SR，Lim W，Dunn AS，et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients： Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141（2 Suppl）：e195S-226S.

[10]Delate T，Witt DM，Ritzwoller D，et al.Outpatient use of low molecular weight heparin monotherapy for first-line treatment of venous thromboembolism in advanced cancer[J].Oncologist，2012，17：419-427.

[11]Haas SK，F(xiàn)reund M，Heigener D，et al. Low-molecular-weight heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung cancer[J].Clin Appl Thromb Hemost，2012，18：159-165.

[12]Patel A，Anraku M，Darling GE，et al. Venous thromboembolism in patients receiving multimodality therapy for thoracic malignancies[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2009，138：843-848.編輯/翟辰萬