膀胱過度活動(dòng)癥診治概況

摘要：膀胱過度活動(dòng)癥是指以尿急為特征的癥候群，其患者在泌尿外科門診的就診比例不斷增高，發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，治療方法有限?，F(xiàn)在對(duì)于OAB的病因研究有多種學(xué)說，膀胱ICC細(xì)胞與其發(fā)生有密切聯(lián)系。OAB的治療包括行為療法，藥物治療，神經(jīng)調(diào)節(jié)等。

關(guān)鍵詞：膀胱過度活動(dòng)癥；膀胱ICC細(xì)胞；診斷

近些年膀胱過度活動(dòng)癥患者在泌尿外科門診的就診比例不斷增高。由于發(fā)病機(jī)制不完全明了，尤其在基層醫(yī)院，診斷及治療方法有限，許多患者長期被其困擾，OAB的概念首先由Abrams于1997年提出，膀胱過度活動(dòng)癥是指以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁，不包括由泌尿系感染、結(jié)核、結(jié)石，腫瘤等膀胱病變所致的癥狀。國內(nèi)一項(xiàng)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)調(diào)查研究認(rèn)為高齡，糖尿病，肥胖和男性均為OAB發(fā)生的危險(xiǎn)因素[1]?，F(xiàn)在，越來越多的深入研究逐漸揭開了OAB的病變機(jī)理，越來越多新型治療手段的應(yīng)用也為OAB患者帶來了希望。本文查閱近年國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)資料，就膀胱過度活動(dòng)癥治療的研究進(jìn)展做一簡要綜述。

1病因

以往對(duì)OAB的病因，有多種學(xué)說，包括逼尿肌不穩(wěn)定，盆底肌功能異常，膀胱感覺過敏等。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們也逐漸證實(shí)了其中部分發(fā)病機(jī)制，漸漸提出神經(jīng)源性學(xué)說及肌源性學(xué)說。雖然普遍認(rèn)為OAB是多種因素作用的結(jié)果，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)逼尿肌活動(dòng)過度為其最直接原因，可以導(dǎo)致膀胱在即使是未充盈的狀態(tài)下突然收縮。膀胱能夠完成正常的生理功能，是由于支配膀胱的神經(jīng)與膀胱逼尿肌之間存著一種動(dòng)態(tài)平衡.現(xiàn)在大量的研究已發(fā)現(xiàn)膀胱ICC細(xì)胞（Cajal間質(zhì)細(xì)胞）數(shù)量以及分布變化與逼尿肌功能異常有密切聯(lián)系。組織學(xué)證明ICC細(xì)胞廣泛存在于胃腸道及泌尿系統(tǒng)中，是一種有自發(fā)性節(jié)律性電活動(dòng)的起搏細(xì)胞，膀胱內(nèi)的ICC細(xì)胞分布于移行上皮及感覺神經(jīng)末梢之間，被認(rèn)為是膀胱逼尿肌興奮收縮的發(fā)起點(diǎn)和原動(dòng)力，張永革等通過免疫熒光技術(shù)對(duì)骶髓上損傷大鼠及正常大鼠的膀胱ICC細(xì)胞自發(fā)性鈣波幅度和頻率的比較發(fā)現(xiàn)前者ICC細(xì)胞的自發(fā)性興奮性高于后者，據(jù)此提出脊髓損傷后膀胱興奮性改變可能與膀胱ICC細(xì)胞的興奮性變化有關(guān)，參與了逼尿肌反射亢進(jìn)的發(fā)生[2]，并且很多前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，ICC細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的多種離子通道（L型，T型鈣通道，鉀離子通道等）變化導(dǎo)致了其興奮性的改變。其中HCN4通道為近年研究的熱點(diǎn)，正常生理狀況下ICC細(xì)胞的自我節(jié)律性比較弱，不足以引起周圍逼尿肌的收縮，但隨著ICC細(xì)胞上的HCN4通道表達(dá)增加，其所引起的Ih電流增加導(dǎo)致細(xì)胞異常放電，從而引起逼尿肌不自主收縮[3]，并通過細(xì)胞間的縫隙連接逐漸擴(kuò)大作用范圍，引起膀胱功能紊亂。

2診斷

OAB發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏準(zhǔn)確且臨床切實(shí)可行的客觀評(píng)估指標(biāo)，現(xiàn)有研究認(rèn)為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF及神經(jīng)生長因子NGF可能參與到了OAB的發(fā)生，OAB患者尿液中的NGF，BDNF水平上升，提示其今后或許可以作為OAB診斷與療效評(píng)估的客觀指標(biāo)[4，5]。

3 OAB的治療

3.1行為治療 門診對(duì)OAB患者最常采用的干預(yù)措施。由于發(fā)現(xiàn)許多OAB患者常常伴有焦慮抑郁等心理疾患，首先對(duì)患者進(jìn)行一些簡單的衛(wèi)生知識(shí)宣教是必須的，可以一定程度上打消他們的焦慮情緒及樹立對(duì)治療的信心。膀胱訓(xùn)練是治療OAB比較重要的方法。讓患者刻意推遲，逐漸延長每次排尿的間隔時(shí)間來改善排尿的反射反饋，從而達(dá)到抑制逼尿肌不穩(wěn)定收縮，提高每次排尿量的目的。但是依靠單一行為療法，收效緩慢，患者難以長期堅(jiān)持，一般需結(jié)合藥物治療，二者也可相互促進(jìn)。葉發(fā)根通過對(duì)60例OAB患者進(jìn)行膀胱訓(xùn)練與托特羅定遞減聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，膀胱訓(xùn)練聯(lián)合藥物治療可明顯減少藥物的用量及副作用[6]。

3.2藥物治療 由于OAB的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，目前臨床應(yīng)用的任何藥物治療方式僅僅改善癥狀，無法從根本上達(dá)到治愈目的。以往對(duì)OAB的治療藥物有抗膽堿能藥物，鈣通道阻滯劑，鉀通道開放劑，前列腺素合成抑制劑，鎮(zhèn)靜抗焦慮藥物等，隨著臨床的實(shí)際應(yīng)用，許多藥物臨床效果有限，已逐步淘汰，近些年一些新型藥物的開發(fā)應(yīng)用被逐漸接受?，F(xiàn)在主流的治療藥物有：

3.2.1膽堿能受體阻滯劑 仍為治療OAB的傳統(tǒng)藥物，主要通過抑制副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿和毒覃堿受體結(jié)合，避免膀胱逼尿肌上的M2及M3受體激活而引起收縮。目前臨床上常用的有托特羅定，索利那新，奧昔不寧。對(duì)于托特羅定治療無效或不能耐受的患者，索利那新能顯著減少患者尿急、夜尿和尿失禁次數(shù)[7]。奧昔布寧為第3代治療尿失禁首選藥物，也漸漸被廣泛使用。方桂通過對(duì)80例OAB患者應(yīng)用索利那新治療后效果觀察分析發(fā)現(xiàn)患者的最大尿流率Qmax和PVR在治療以后無明顯變化，故對(duì)于一些BOO合并OAB患者，如良性前列腺增生，單用抗膽堿能藥物療效差，需要與α受體阻滯劑，如坦洛新聯(lián)合使用提高療效[8]。不容忽視的是此類藥物的副作用，如口干、視物模糊等，絕大多數(shù)患者無法長期應(yīng)用，近年一些新型給藥方式的應(yīng)用減少了抗膽堿藥物的副作用，奧昔布寧經(jīng)皮凝膠能有效改善藥代動(dòng)力學(xué)，提高患者耐受性。因其脂溶性，可以很容易擴(kuò)散穿過表皮到達(dá)真皮血管，能一定程度減少抗膽堿治療的不良反應(yīng)[9]。值得注意的是一些藥物的相互影響，許多老年癡呆患者應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊可提高記憶和認(rèn)知能力，而臨床發(fā)現(xiàn)OAB在老年癡呆患者中的發(fā)病率相當(dāng)高，研究認(rèn)為如同時(shí)使用膽堿酯酶抑制劑和治療OAB的膽堿受體阻斷劑可能導(dǎo)致藥物誘發(fā)的阿爾茨海默氏癥發(fā)生，加重病情[10]。

3.2.2 β-3受體激動(dòng)劑 現(xiàn)在大量研究發(fā)現(xiàn)膀胱的正常功能除了受毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)外，還受到腎上腺素受體的調(diào)節(jié)，其中的β3-腎上腺素受體是調(diào)節(jié)人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療OAB提供了新靶點(diǎn)。在人類膀胱中，β-3AR占所有β-AR的95%以上，被認(rèn)為是使人逼尿肌松弛的主要β-AR。FukashiYamamichi通過對(duì)18例被診斷患有OAB并同時(shí)疑似膀胱原位癌患者的膀胱粘膜活檢標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)β3-受體的高度表達(dá)與OABSS有密切關(guān)系，尤其與尿急迫癥狀相關(guān)[11]。近年來，大量基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)β-3AR激動(dòng)劑有望成為治療OAB的一線用藥。米拉貝隆為目前常用的此類藥物之一。研究認(rèn)為米拉貝隆常用劑量每日50 mg具有良好的效果及耐受性[12]。周鑫通過對(duì)近年已發(fā)表米拉貝隆治療OAB文獻(xiàn)的薈萃分析，結(jié)果米拉貝隆每日50 mg在改善24 h的尿失禁平均次數(shù)、排尿的平均排出量、尿急平均次數(shù)方面優(yōu)于安慰劑。另外諸如常見的高血壓、心律不齊、尿潴留等導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰及劑相近，證明其安全性[13]。

3.2.3 A型肉毒素逼尿肌注射 肉毒桿菌毒素是肉毒梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，通過阻止乙酰膽堿釋放，達(dá)到抑制弱且不穩(wěn)定的逼尿肌收縮，卻不影響正常排尿。并且逼尿肌麻痹是暫時(shí)性的，一般3個(gè)月左右消失，需要重復(fù)給藥[14]。由于生產(chǎn)和儲(chǔ)存相對(duì)容易，目前常用的為A型肉毒素（BTA）[15]。肉毒素注射后一般7～10 d達(dá)最大效果，作用持續(xù)6～12個(gè)月，但也取決于注射劑量，大劑量注射后持續(xù)時(shí)間長，但同時(shí)尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)也加大。注射肉毒素的副作用包括注射部位的疼痛，血尿，尿路感染，尿潴留等。劉欣健對(duì)膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動(dòng)癥文獻(xiàn)的Meta分析，三種注射方式治療OAB的安全性和療效無明顯差異，但不建議在膀胱三角區(qū)注射肉毒素治療OAB[16]。

3神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

藥物治療副作用影響了患者OAB對(duì)持續(xù)治療的依從性?；趯?duì)膀胱排尿反射通路的研究，目前神經(jīng)調(diào)節(jié)成為了一種新興療法，成為藥物治療無效后的一種選擇。機(jī)理是利用電流刺激骶髓的特定神經(jīng)根，從而影響排尿反射神經(jīng)通路。目前應(yīng)用較多的是骶神經(jīng)刺激及外周電刺激，其中骶神經(jīng)刺激（SNS）效果明顯，但由于其植入性電極為侵入性電刺激，費(fèi)用高昂，有手術(shù)創(chuàng)傷，一些非侵入性電刺激治療，比如經(jīng)脛后神經(jīng)電刺激也取得一定療效，Sadk[17]通過對(duì)30例年齡20～59歲的女性患者進(jìn)行經(jīng)皮脛后神經(jīng)電刺激治療的研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)排尿次數(shù)及急迫性尿失禁癥狀的改善作用明顯。

4結(jié)論

OAB雖不危及性命，但對(duì)患者生活影響極大，目前OAB還是一種慢性疾病，需要長期反復(fù)的治療來改善生活質(zhì)量，隨著OAB研究的深入，發(fā)病機(jī)制也被逐步揭示，未來可能尋求到新的治療靶點(diǎn)，比如針對(duì)膀胱ICC細(xì)胞離子通道研發(fā)更加安全且高效的藥物，有望從根本上治愈OAB。

參考文獻(xiàn)：

[1]廖義翔.中老年人膀胱過度活動(dòng)癥危險(xiǎn)因素調(diào)查分析[J].臨床泌尿外科雜志，2015，09.

[2]張永革.逼尿肌反射亢進(jìn)大鼠膀胱ICC細(xì)胞興奮性變化及意義[J].臨床泌尿外科雜志，2015，02.

[3]薛力.HCN4通道在OAB大鼠模型膀胱中的表達(dá)和意義[J].臨床泌尿外科雜志，2015，10.

[4]楊明州.尿液NGF與BOO伴發(fā)OAB疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].臨床泌尿外科雜志，2015，04.

[5]侯瑞鵬.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在膀胱過度活動(dòng)癥無創(chuàng)診斷中的應(yīng)用研究[J].臨床泌尿外科雜志，2015.

[6]葉發(fā)根.膀胱訓(xùn)練與托特羅定遞減聯(lián)合治療老年女性膀胱過度活動(dòng)癥30例[J].中國老年學(xué)雜志，2013.

[7]殷鋒彥.索利那新治療前列腺電切術(shù)后膀胱過度活動(dòng)癥的臨床觀察[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2012.

[8]高中偉.坦索羅辛聯(lián)合索利那新在治療輕中度良性前列腺增生合并膀胱過度活動(dòng)癥中的療效分析[J].中華男科學(xué)雜志，2014.

[9]Rajan Rajabalaya.Transdermal delivery of oxybutynin chloride proniosomal gels for the treatment of overactive bladder[J].Drug Delivery，2015.

[10]楊磊.膀胱過度活動(dòng)癥的抗膽堿治療及其不良反應(yīng)[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)，2014，24.

[11]Fukashi Yamamichi1.Beta-3 adrenergic receptors could be significant factors for overactive bladder-related symptoms[J].Int J Clin Exp Pathol，2015，8（9）：11863-11870.

[12]Christopher R Chapple.Mirabegron 50 mg once-daily for the treatment of symptoms of overactive bladder： An overview of efficacy and tolerability over 12 weeks and 1 year[J]. International Journal of Urology ，2014，21：960-967.

[13]周鑫.米拉貝隆治療膀胱活動(dòng)過度癥的薈萃分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2015，07：16.

[14]南勛義.A型肉毒素在泌尿外科臨床應(yīng)用的現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2013.

[15]劉欣健.膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動(dòng)癥的Meat分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2015.

[16]Marius Alexandru Moga.Botulinum-A Toxin's efficacy in the treatment of idiopathic overactive bladder[J].2015， 65（1）.

[17]Sadk Kzlyel.Role of percutaneous posterior tibial nerve stimulation either alone or combined with an anticholinergic agent in treating patients with overactive bladder[J].Turk J Urol，2015，41（4）：208-214.

編輯/申磊