前列腺癌的免疫治療

摘要：前列腺癌是老年男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)。前列腺癌的免疫治療作為一種新的治療方式，雖取得一些進(jìn)展，但仍處于早期探索階段。本文就前列腺癌的免疫治療策略作一綜述。

關(guān)鍵詞：前列腺腫瘤；免疫療法；激素抵抗

1 免疫刺激性細(xì)胞因子治療

細(xì)胞因子指細(xì)胞分泌的具有生物活性的蛋白質(zhì)。當(dāng)前列腺免疫治療研究中較為集中的細(xì)胞因子為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），白細(xì)胞介素-2（IL-2）和Flt3配體。

1.1粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） GM-CSF是一種單體糖蛋白，可以由T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。它能刺激多功能造血干細(xì)胞及不同分化階段的造血干細(xì)胞的增殖分化。同時(shí)促進(jìn)DC的遷移、成熟和存活。通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞分泌，GM-CSF可以直接介導(dǎo)抗腫瘤活性。Rini等[1]亦報(bào)道了類似試驗(yàn)結(jié)果。在其研究中，對(duì)29例D期前列腺癌患者連續(xù)14d應(yīng)用GM-CSF治療，28d為1療程，3個(gè)療程后3例血清PsA水平降低50%在人類，GM-CSF已被單獨(dú)應(yīng)用于進(jìn)展期前列腺癌治療的臨床試驗(yàn)。

1.2白細(xì)胞介素-2（IL-2） IL-2是由激活的T細(xì)胞分泌的一種糖蛋白。IL-2的主要作用涉及T胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及少突細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。Kocheril等利用靜脈輸注11，-2治療前列腺骨轉(zhuǎn)移癌的鼠模型，結(jié)果表明可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)小鼠生存時(shí)間。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤局部的血管破壞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，證明單獨(dú)應(yīng)用IL-2對(duì)前列腺轉(zhuǎn)移癌確有治療效果[2]。

1.3 Flt3配體 近來(lái)研究較多的FL，系生長(zhǎng)因子家族，與GM-CSF類似，F(xiàn)L能促進(jìn)DC的生長(zhǎng)和分化[3]。研究顯示，F(xiàn)L作用于鼠和人類，能顯著增加循環(huán)DC干細(xì)胞數(shù)量。而DC是目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（APC），可以在體內(nèi)外向T細(xì)胞提呈抗原并誘發(fā)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）反應(yīng)。FL能誘發(fā)功能性DC表明應(yīng)用FL可產(chǎn)生治療性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。Ciavarra等[4]報(bào)道應(yīng)用FL治療前列腺癌鼠模型，能延緩腫瘤的生長(zhǎng)。

2 前列腺癌的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）

TAA可以作為前列腺癌免疫治療的標(biāo)靶，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生特異殺作用。根據(jù)其在細(xì)胞內(nèi)的分布可分為位于細(xì)胞表面的TAA，細(xì)胞內(nèi)的TAA和分泌型TAA.有跡象表明表達(dá)于細(xì)胞表面的TAA從可能更有利于作為免疫治療的標(biāo)靶。目前有報(bào)道的前列腺癌免疫治療的靶向抗原包括：①位于細(xì)胞表面的抗原：前列腺特異性膜抗原（PSMA），前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA），HER/neu，前列腺6-跨膜上皮抗原，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGF-R）；②細(xì)胞內(nèi)的抗原：前列腺相關(guān)基因（PAGE.1，PAGE4），G抗原基因（GAGE-7），G蛋白藕連受體同源的前列腺特異基因（PSGR）；③分泌型抗原：前列腺特異性抗原（PSA），前列腺酶，TMPRSS2，前列腺酸性磷酸酶（PAP），粘蛋白（MUC.1/2），腫瘤相關(guān)糖蛋白（TAG-72）。

3 重組蛋白和肽類疫苗

3.1蛋白疫苗的抗腫瘤機(jī)制在于T從中含有多種T細(xì)胞和B細(xì)胞識(shí)別表位，可激活多個(gè)克隆的T細(xì)胞和B細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)不同表位的CTL和特異性抗體。借助直接的細(xì)胞毒性作用及ADCC效應(yīng)或激活補(bǔ)體系統(tǒng)，達(dá)到對(duì)表達(dá)T的腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。但由于T蛋白中可能含有針對(duì)自身正常細(xì)胞的表位，這種方法理論上有產(chǎn)生自身免疫性疾病的可能。Spider[5]等報(bào)道用結(jié)合脂質(zhì)佐劑或GM-CSF的重組PSA疫苗治療l0例前列腺癌，2例接種前體內(nèi)呈現(xiàn)PSA特異性免疫反應(yīng)（滴度為1/700～1/4400），接種后8例可檢測(cè)到PSA特異性T細(xì)胞反應(yīng)（滴度為1/200-1/1900。DouglasJ[6]對(duì)20例HLA-A2陽(yáng)性表達(dá)的進(jìn)展期前列腺癌患者，皮下接種E75HLA-A2肽表位疫苗，并用FL作為佐劑，結(jié)果顯示有限的特異性肽免疫反應(yīng)

3.2 Sipuleucel-T疫苗 Sipuleucel-T是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的治療性腫瘤疫苗，是一種自體活性細(xì)胞免疫治療方法，用于無(wú)癥狀和癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者。該疫苗的研制是基于前列腺酸性磷酸酶（PAP）在95%的前列腺癌中表達(dá)，并且主要限于前列腺組織，是Sipuleucel-T攻擊的靶抗原。目前該疫苗已完成了I，Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)方法，共有512位轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（CRPC）患者按2：1隨機(jī)分為治療組和安慰劑組。結(jié)果顯示兩組疾病進(jìn)展時(shí)間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（治療組11.7w，安慰劑組10.0w，P=0.052），但在Gleason評(píng)分≤7的病例中兩組比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P：0.002）。中位生存時(shí)間差值4.5個(gè)月（治療組25.8個(gè)月，安慰劑組21.7個(gè)月，P=-0.01），隨訪36個(gè)月后，治療組存活率明顯高于安慰劑組。大部分患者對(duì)治療耐受，毒性反應(yīng)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（治療組70.7%，安慰劑組68.9%，P≥0.05）。Sipuleucel-T是一種較安全的治療方法，對(duì)于大多數(shù)轉(zhuǎn)移性CRPC患者能延長(zhǎng)生存期[5]。

4 總結(jié)

免疫療法的功效是清除部分的、播散的腫瘤細(xì)胞，對(duì)于晚期的實(shí)體腫瘤療效有限，當(dāng)前常將其作為一種輔助療法與手術(shù)、化療、放療等常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用，免疫治療將成為前列腺癌綜合治療中的有效手段之一。

參考文獻(xiàn)：

[1]Rini BI.Weinberg V，Bok R，et a1.Prostate-specific anligen kinelicaB a measure of granulocyte-macrophage colony-stimulating factorwith pr0gre8sion of prostate cancer[J].J Clin Oncol，2003，21：99-105.

[2]張曉光.前列腺癌免疫治療的進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)泌尿系統(tǒng)分冊(cè)，2004，24（2）.

[3]王可兵.前列腺癌的免疫治療[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2006，26（2）.

[4]Ciavarra R.P，Somer K.D，Brown R.R，et a1.Fh3一ligand inducestransient tumor regression in 8ll cctopic treatment medd of major his.tocompatibility complex-negative prostate cancer[J].Cancer Res，2000，60：2081-2084.

[5]張彥，姚新生. 前列腺癌免疫治療的研究進(jìn)展[J]. 藥品評(píng)價(jià)，2012，36：14-16.

編輯/周蕓霏