三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)展

摘要：近年來，隨著對(duì)化療、放療內(nèi)分泌治療和靶向治療的深人研究， 乳腺癌的預(yù)后有效改善。三陰性乳腺癌作為乳腺癌一種特殊類型，其分子生物學(xué)特性以及病例均比較獨(dú)特，目前在三陰性乳腺癌的治療中分子靶向治療被廣泛應(yīng)用，作者就三陰性乳腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)展做此綜述。

關(guān)鍵詞：分子靶向；治療；三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是指人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER-2）、雌激素受體（ER），以及孕激素受體（PR）表達(dá)均為陰性的一種乳腺癌。分子靶向治療是指基于細(xì)胞分子水平，針對(duì)致癌靶點(diǎn)所應(yīng)用治療藥物， 靶向藥物進(jìn)入機(jī)體以后會(huì)特異性選擇靶點(diǎn)，并與靶點(diǎn)結(jié)合來通過腫瘤細(xì)胞或者有關(guān)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷對(duì)細(xì)胞基因表達(dá)變化進(jìn)行控制，以此特異性殺死或者抑制腫瘤細(xì)胞。經(jīng)據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)[1]，目前國(guó)內(nèi)外乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，在全部乳腺癌中三陰性乳腺所占比例大約12%～15%左右， 絕經(jīng)前婦女多發(fā)，預(yù)后差，對(duì)于化療、放療、以及內(nèi)分泌治療效果欠佳[2-3]。

1 三陰性乳腺癌分析

與其他乳腺癌類型相比較，三陰性乳腺癌具有復(fù)發(fā)早、轉(zhuǎn)移早、惡性程度較高，患者的5年生存期及無進(jìn)展生存期較低，根據(jù)大量臨床數(shù)據(jù)提示，術(shù)后1～3年為三陰性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰期，其中軟組織和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移最為常見比如肺、肝、腦膜、脊髓以及腦轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移相對(duì)比較少，三陰性乳腺癌患者術(shù)后，5年生存期明顯要比非三陰性乳腺癌患者低[4-5]。

2 三陰性乳腺癌分子靶向治療研究

分子靶向治療作為近年研究三陰性乳腺癌的一個(gè)熱點(diǎn)，其研究目的為了研發(fā)得到使患者無進(jìn)展生存期及5年生存率得到提高的新藥物[6]，當(dāng)前三陰性乳腺癌特征性分子靶點(diǎn)主要包含有聚腺苷二磷酸聚合酶、部分小分子熱休克蛋白、蛋白激酶、組蛋，PR、白去乙醜化酶抑制劑等。

2.1貝伐株單抗和聚腺苷二磷酸聚合酶 在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程血管內(nèi)皮生長(zhǎng)起著重要的作用，其中血管內(nèi)生長(zhǎng)因子作為促進(jìn)血管生長(zhǎng)的一個(gè)重要因子。目前在乳腺癌的臨床治療中，抑制血管生長(zhǎng)靶向治療為新策略，貝伐株單抗作為一種VEGF單克隆抗體，經(jīng)抗VEGF作用抑制乳腺癌血管生長(zhǎng)。在臨床試驗(yàn)中三陰性乳腺癌治療單獨(dú)應(yīng)用紫杉醇和聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇、貝伐單抗治療的結(jié)果來看，聯(lián)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合使用能明顯提高無進(jìn)展生存期及5年生存率，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果表明，貝伐單抗靶向治療三陰性乳腺癌患者具有一定的效果。最終結(jié)果盡管存在爭(zhēng)議，但美國(guó)藥物藥品以及食品管理局于2008年批準(zhǔn)聯(lián)合貝伐單抗和紫杉醇是治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體為陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線方案[7]。乳腺癌易感基因1、乳腺癌易感基因2以及BSI-201、若出現(xiàn)基因突變， 會(huì)直接對(duì)基因組的穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響，可以提升細(xì)胞對(duì)于內(nèi)環(huán)境改變的敏感性， DNA的修復(fù)功能同時(shí)還會(huì)受到損害，從而引起基因的多種突變，比如累積于細(xì)胞內(nèi)的原癌基因發(fā)生突變，從而引起惡性轉(zhuǎn)化。其中聚腺苷二磷酸聚合酶1作為聚腺苷二磷酸聚合酶主要異構(gòu)體， 細(xì)胞DNA損傷可經(jīng)過抑制劑來進(jìn)行修復(fù)，從而加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，以此提高三陰性乳腺癌放療、烷化劑以及鉑類藥物化療的療效。三陰性乳腺癌和乳腺癌易感基因1突變?nèi)橄侔┲g所存相關(guān)性比較大。乳腺癌易感基因1發(fā)生突變以后失去了DNA修復(fù)和基因重組作用，正是因?yàn)檫@種不足造成細(xì)胞內(nèi)聚腺苷二磷酸聚合酶1活性增加，以此產(chǎn)生下面假說，即乳腺癌易感基因1突變的三陰性乳腺癌患者如果在應(yīng)用聚腺苷二磷酸聚合酶特異性抑制劑對(duì)DNA修復(fù)進(jìn)行抑有可能經(jīng)雙重作用使腫瘤細(xì)胞被殺死。聚腺苷二磷酸聚合酶抑制劑除了能夠和乳腺癌易感基因1突變或者乳腺癌易感基因2突變之間產(chǎn)生一定的協(xié)同作用外，同時(shí)在某種意義上還可能和很多沒有發(fā)現(xiàn)的基因突變間產(chǎn)生協(xié)同殺傷作用。

2.2組蛋白脫乙酰基酵抑制劑 多種受體蛋白可以通過結(jié)合和Src酶來發(fā)揮出調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、侵襲、分化、血管生成、運(yùn)動(dòng)以及粘附等作用，多種腫瘤中的受體和其配體均體現(xiàn)出過度表達(dá)。根據(jù)近些年來的研究結(jié)果提示發(fā)現(xiàn)， DNA甲基轉(zhuǎn)移酶與組蛋白脫乙?；父骷谆约叭ヒ阴；閷?dǎo)是一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，主要針對(duì)的是雌激素機(jī)體基因沉默[8]。經(jīng)臨床前期試驗(yàn)表明，等雌激素受體為陰性乳腺癌細(xì)胞株，借助于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶以及組蛋白脫乙?；敢种苿┠軌蚴勾萍に厥荏wmRNA水平明顯增加，對(duì)受體蛋白表達(dá)進(jìn)行重新誘導(dǎo)，以此達(dá)到抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組蛋白脫乙?；敢种苿┖退舴抑委煂?duì)于內(nèi)分泌治療存在耐藥的雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者效果較好，最近關(guān)于該抑制劑對(duì)于治療雌激素受體為陰性的乳腺癌患者已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2.3 MEK抑制劑 曾有學(xué)者經(jīng)cDNA微陣列技術(shù)對(duì)乳腺癌基因表達(dá)進(jìn)行了研究分析，通過分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者高表達(dá)一種小分子熱休克蛋白，于體外實(shí)驗(yàn)中觀察到該蛋白對(duì)于乳腺腺體細(xì)胞增生具有誘導(dǎo)作用，使乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，增加細(xì)胞移動(dòng)和侵襲性。同時(shí)該蛋白過表達(dá)在一定程度上能夠激活MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，以此使細(xì)胞增殖得以增加，反之對(duì)該蛋白表達(dá)進(jìn)行抑制，使其細(xì)胞增殖、移動(dòng)以及侵襲得以減小，從該結(jié)果來看，MEK抑制劑很有可能成為治療三陰性乳腺癌的一個(gè)新靶點(diǎn)，當(dāng)前關(guān)于該抑制劑的研究已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)中[9-10]。

3 結(jié)論

綜上所述，三陰性乳腺癌作為乳腺癌特殊類型的一種，常合并乳腺癌易感基因的突變。從近年來的研究成果和有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道分析發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌分子靶點(diǎn)治療中，聚腺苷二磷酸聚合酶、組蛋白去乙酰化酶、MEK、表皮生長(zhǎng)因子等已經(jīng)成為新靶點(diǎn)，加強(qiáng)這些新靶點(diǎn)研究，可為今后該病臨床治療藥物各特異性抑制劑的研制提供參考依據(jù)。

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