補體在牙周病發(fā)生發(fā)展過程中的作用研究

摘要：牙齦卟啉單胞菌與補體成分C3、C5和C3R、C5aR以及TLRs的串聯(lián)是導(dǎo)致牙周炎主要原因，補體成分參與了牙周病的發(fā)生與發(fā)展，本文將對補體及其在牙周病發(fā)生發(fā)展中的作用進行綜述。

關(guān)鍵詞：牙齦卟啉單胞菌；補體；牙周病

牙周病主要是由菌斑生物膜中的細菌引起的慢性感染性疾病，其中牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）是牙周病變區(qū)最主要的優(yōu)勢菌，在牙周免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。牙齦卟啉單胞菌可以作用于補體的某些成分從而降低宿主的免疫清除，有利于牙周病原菌在齦下的定植，促進口腔微生物生態(tài)平衡的破壞并導(dǎo)致牙周病。研究表明牙齦卟啉單胞菌通過分泌牙齦素降解補體的關(guān)鍵成分C3抑制補體的激活途徑，從而減少了病原體表面上膜攻擊復(fù)合物的沉積[1]，減弱宿主防御反應(yīng)，本文將對補體及其在牙周病發(fā)生發(fā)展中的進行綜述。

1 補體系統(tǒng)

牙齦卟啉單胞菌可產(chǎn)生多種毒力因子，如細菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、菌毛、牙齦素等，牙齦素包括具有與賴氨酸特異結(jié)合活性的牙齦蛋白酶K（gingipain K，Kgp）和與精氨酸特異結(jié)合活性的牙齦蛋白酶R（gingipain R，Rgp），都可作用于補體干擾宿主免疫反應(yīng)，而引發(fā)牙周組織炎性損 傷[2]。在免疫炎癥反應(yīng)中，補體級聯(lián)可以通過三個途徑被觸發(fā)，分別是經(jīng)典、凝集素、和替代途徑，三個途徑的中心補體成分都是C3。經(jīng)典途徑是由抗原抗體復(fù)合物被C1的子單元C1q所識別而激活，而凝集素途徑可以通過分泌甘露糖結(jié)合凝集素與特定微生物表面的碳水化合物作用而激活。替代途徑是在因子B（fB）和因子D（fD）調(diào)控下自發(fā)的、少量的C3水解，從而形成最初的替代途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。替代路徑也可以由細菌表面LPS和脂寡糖抗原即內(nèi)毒素通過血漿蛋白備解素而激活，可能導(dǎo)致≥80%補體成分的激活。如果沒有足夠的負調(diào)節(jié)，微生物或其他異己物質(zhì)表面的分子就會激活補體系統(tǒng)，而補體的激活是緊隨著替代途經(jīng)放大后的，整個補體系統(tǒng)激活的快速傳播與循環(huán)[3]。

2 牙齦卟啉單胞菌與補體

如前所述，宿主細胞和組織的表面物質(zhì)一般不激活補體系統(tǒng)。然而，防御機制的破壞會導(dǎo)致過度的補體激活、炎癥和組織損傷。例如基因缺陷、基因的多態(tài)性、補體調(diào)節(jié)因子的突變，以及局部或全身性疾病等[3]。在牙周病發(fā)生發(fā)展過程中，其關(guān)鍵致病菌牙齦卟啉單胞菌，可以作用于補體的某些成分而引起宿主免疫功能障礙。在這種情況下，病原菌可以抑制補體的負調(diào)節(jié)因子從而保護自身抵抗宿主的免疫清除，或者降解保護宿主組織或細胞的調(diào)節(jié)分子從而引起組織損傷[4]。

2.1牙齦卟啉單胞菌與C5a-C5R軸 C5a的刺激還會促進中性粒細胞產(chǎn)生活性氧，造成宿主組織的損傷，而在牙周組織中，Pg可以抵抗活性氧的殺傷作用。最重要的是病原菌可以通過C5a抑制白細胞的免疫作用，C5a通過抑制白細胞的免疫作用使Pg可以逃避宿主的免疫清除，其數(shù)量明顯增加。因此，過敏毒素C5a作為炎癥反應(yīng)的有效介質(zhì)，可造成牙周組織的進一步破壞[5]。

2.2牙齦卟啉單胞菌與C3R C3R（CD11b/CD18）與機體的免疫和炎癥反應(yīng)直接相關(guān)。包括iC3b介導(dǎo)的細胞吞噬、促進白細胞的遷移從而引發(fā)血管外的炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)細胞因子等。此外，在激活的巨噬細胞膜脂伐上，C3R還與模式識別受體相互聯(lián)系而發(fā)揮作用，如CD14和TLRS（TLR2和TLR4）。C3R除了與宿主的某些分子密切相關(guān)以外，如：iC3b，纖維蛋白原，細胞間粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），C3R也可以與多種微生物分子發(fā)生反應(yīng)，包括腸道細菌的LPS、百日咳博德特氏菌絲狀血凝素和P.g的菌毛。但是這些分子與C3R的結(jié)合受到由內(nèi)而外的信號嚴(yán)格調(diào)控。

3 以補體為靶目標(biāo)治療牙周病的可能性

研究表明給牙周炎動物模型的小鼠牙齦局部注入C5aR拮抗劑（C5aRA）PMX53，不僅可以完全抑制Pg導(dǎo)致的牙槽骨吸收，還可以大大降低促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-17的產(chǎn)生。重要的是，給實驗性牙周炎動物發(fā)病2 w后使用C5aRA，也能夠防止炎癥骨吸收，因為C5aRA對牙周炎患者可能具有預(yù)防治療的作用。而且，這種預(yù)防性治療更適用于牙周炎高危個體的人群，如吸煙者、糖尿病患者、或者系統(tǒng)性疾病影響中性粒細胞的功能的個體。因此，補體受體抑制劑治療牙周病將可能是牙周病治療的另一行之有效的途徑。

4 結(jié)論

牙齦卟啉單胞菌可以部分抑制宿主的免疫反應(yīng)以利于自身在牙周組織的定植，目前認為牙齦卟啉單胞菌為抑制宿主免疫的主要病原菌，主要通過調(diào)控補體成分與C3R，C5aR，TLRs串聯(lián)信號通路相互作用抑制微生物的免疫清除，引發(fā)牙周組織的免疫炎癥反應(yīng)，因此，以補體為靶目標(biāo)可能為牙周病治療提供一種新的治療途徑。

參考文獻：

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[3]RicklinD，HajishengallisG，LambrisJD，et al.Complement：a key system for immune surveillance and homeostasis[J].Nature Immunology，2010，11（9）：785-797.

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編輯/翟辰萬