IgG4相關疾病的研究分析

摘要：IgG4相關性疾病是一種新近被認識的系統(tǒng)性疾病，它與IgG4淋巴細胞密切相關，可以累及全身多個器官和組織，發(fā)病機制不明。多見于經(jīng)常患有變態(tài)反應性疾病的老年人，最常見受累器官為胰腺、膽管，其次為膽囊、唾液腺、淚腺、腹膜后、腎、肺和前列腺、淋巴結等，受累器官或組織似腫瘤樣增生，臨床上可表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽囊炎、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、米庫利次病、腹膜后纖維化、前列腺炎、小管間質性腎炎、間質性肺炎、淋巴結病和炎性假瘤等，針對受累器官不同男女好發(fā)比例也有所不同。診斷需結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學特征以及組織學進行綜合評估。糖皮質激素是該病首選的一線治療藥物。

關鍵詞：IgG4相關性疾病；自身免疫性胰腺炎；多器官受累

IgG4相關性疾?。↖gG4RD），是一種與IgG4淋巴細胞密切相關的慢性系統(tǒng)性疾病[1]，發(fā)病機制不明，好發(fā)于老年男性，可累及全身多個器官或組織，最常見受累器官為胰腺、膽管。受累器官或組織類腫瘤樣增生，臨床上可表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽囊炎、硬化性膽管炎、硬化性涎腺炎、米庫利次病、腹膜后纖維化、前列腺炎、小管間質性腎炎、間質性肺炎、淋巴結病和炎性假瘤等，本文就IgG4 RD的發(fā)展史、流行病學、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準、治療及預后等方面進行綜述。

1 流行病學

目前尚無大規(guī)模IgG4相關性疾病的流行病學調查，現(xiàn)有的研究主要來自日本，且多集中于AIP。大約日本AIP發(fā)病率約為0.8/10萬[2]。IgG4RD男性好發(fā)（62%～83%），且年齡多在50歲以上。

2 發(fā)病機制

IgG4 RD臨床表現(xiàn)復雜多樣，確切的病因和發(fā)病機制目前仍不清楚。但多數(shù)學者認為多因素參與該病發(fā)生，包括遺傳、環(huán)境特別是微生物感染和分子模擬、自身抗體、固有免疫和適應性免疫等。

2.1基因易感性 迄今為止，還沒有IgG4 RD家族發(fā)病的報道，但不排除某些基因在該病發(fā)病中的作用。

2.2自身免疫反應 大部分IgG4 RD患者中血IgG4水平升高，且IgG4 RD患者中超過半數(shù)抗核抗體陽性，IgG4 RD患者血清中IgG4可與健康人胰腺導管、膽囊、膽管以及唾液腺導管上皮細胞結合，故認為IgG4RD是一種自身免疫性疾病，并致力于尋找特異性自身抗體。

2.3固有免疫 IgG4 RD是一種免疫調節(jié)異常導致的疾病。

2.4、適應性免疫

2.4.1 Th細胞，Treg細胞和細胞因子 研究發(fā)現(xiàn)，在AIP患者中可檢測到Th1/Th2平衡的細胞免疫應答。AIP患者Th2細胞免疫反應增強。

2.4.2 B細胞 利妥昔單抗即抗CD20抗體治療難治性IgG4 RD有效，說明B細胞在IgG4相關性疾病的發(fā)病中也起關鍵作用。

2.4.3肥大細胞 肥大細胞表面可表達FcεR，IgE通過其Fc段與肥大細胞表面FcεR1結合，促發(fā)肥大細胞活化并脫顆粒，參與過敏反應。

2.5分子模擬機制 有研究表明幽門螺桿菌的碳酸酐酶與人碳酸酐酶Ⅱ、纖溶酶原結合蛋白與人胰腺腺泡上皮表達的泛素蛋白連接酶存在一定同源性。

2.6過敏反應 在IgG4相關性疾病的發(fā)病中，Th2細胞和Treg細胞等分泌的IL-4、IL-5、IL-13均可促進B細胞產生IgE，同時部分IgG4 RD患者有過敏史，組織學表現(xiàn)中可見嗜酸粒細胞浸潤，血IgE及嗜酸粒細胞水平升高。

2.7 IgG4的作用 IgG4在IgG4 RD中是繼發(fā)于某種原發(fā)炎癥刺激后的過度表達還是作為一種自身抗體參與發(fā)病目前尚不清楚。但鑒于目前尚未發(fā)現(xiàn)疾病的特異性IgG4抗體，目前的觀點更傾向于前者。

3 臨床表現(xiàn)

IgG4 RD的特點：①一個或多個器官或組織腫脹增大，似腫瘤性；②IgG4陽性淋巴細胞大量增生而導致淋巴細胞增生性浸潤和硬化；③血清IgG4細胞水平顯著增高（>1350 mg/L），IgG4陽性淋巴細胞在組織中浸潤；④對糖皮質激素治療反應良好。

3.1胰腺 多數(shù)首發(fā)梗阻性黃疸，激素治療有效，血清IgG4水平升高，可有部分自身抗體陽性，影像學表現(xiàn)為胰腺腫脹、主胰管不規(guī)則狹窄[3]，組織學表現(xiàn)為淋巴漿細胞浸潤、纖維化、閉塞性靜脈炎。目前認為僅1型AIP屬于IgG4 RD疾病譜。

3.2膽管 IgG4相關性硬化性膽管炎主要表現(xiàn)為梗阻性黃疸、輕微腹部不適、乏力、體重下降。其影像學征象為近端肝外膽管或肝內膽管狹窄、多處膽管狹窄，且膽管狹窄有時可自發(fā)緩解。

3.3肝臟 目前逐步提出IgG4相關性肝病這一概念。IgG4相關性肝病其主要組織學表現(xiàn)包括：①門脈區(qū)炎癥伴或不伴界面性肝炎；②大膽管梗阻；③門脈區(qū)硬化；④小葉性肝炎；⑤毛細膽管膽汁淤積[4]。

3.4唾液腺 曾報道慢性硬化性涎腺炎是涎腺的一種纖維性炎性疾病，多表現(xiàn)頜下腺均勻性腫脹；近年來通過進一步研究發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病其組織學表現(xiàn)均符合IgG4 RD表現(xiàn)，且大部分患者血清IgG4水平明顯升高，同時上述兩種疾病使用激素治療均有效。

3.5眼 IgG4相關性眼病主要有兩種形式，分別為慢性硬化性淚腺炎以及眼炎性假瘤。前者多伴有唾液腺受累，后者主要表現(xiàn)為腫塊形成，腫塊內可見淋巴漿細胞浸潤以及不同程度纖維化。

3.6后腹膜 腹膜后纖維化（RPF）一向病因不明，現(xiàn)證實部分RPF患者屬于IgG4RD。根據(jù)IgG4免疫組化RPF可分為IgG4相關性以及非IgG4相關性兩種。

3.7甲狀腺 IgG4相關性甲狀腺疾病主要表現(xiàn)為橋本甲狀腺炎和里德爾甲狀腺炎。根據(jù)免疫組化，將HT分為IgG4甲狀腺炎及非IgG4甲狀腺炎兩者的高發(fā)人群、臨床表現(xiàn)、病情進展等不同。

3.8肺臟及胸膜 常與全身系統(tǒng)性IgG4RD伴行，癥狀可不明顯或有咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛、胸腔積液等多種表現(xiàn)。胸部CT可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，實變、沿支氣管血管束分布的間質病變。

3.9腎臟 IgG4相關性腎病主要表現(xiàn)為小管間質性腎炎，其特點包括：①受累區(qū)域可為腫瘤樣、局灶性或彌漫性，可累及腎皮質、髓質，有時突破腎包膜，甚至可形成RPF；②尿檢可正常或僅有輕中度血尿、蛋白尿，伴有腎功能受損及影像學異常；③除典型的IgG4 RD組織學表現(xiàn)外，可有鳥眼征；④病變區(qū)腎小管基底膜、腎小球囊以及間質可見免疫熒光沉積。也可見膜性腎病以及IgG4相關性硬化性腎盂炎表現(xiàn)。

3.10淋巴結 IgG4 RD累及淋巴結可分為局灶性或全身性，有時以無痛性淋巴結腫大為唯一表現(xiàn)，血IgG4水平升高，部分患者可有血IgE水平升高，血清蛋白電泳示多克隆性高丙種球蛋白血癥。IgG4 RD還可累及垂體致垂體功能低下；累及動脈致主動脈炎、動脈炎、動脈周圍炎、腹主動脈動脈瘤。

4 診斷標準

對IgG4RD患者盡早明確診斷可有效改善疾病預后，并能避免不必要的外科手術。目前已發(fā)現(xiàn)部分非IgG4 RD患者也可有IgG4陽性漿細胞浸潤或血IgG4水平升高，而也有部分患者有典型的IgG4 RD的組織學表現(xiàn)，但不伴有血IgG4水平升高[5]。

5 治療及預后

由于在IgG4-RD的發(fā)生發(fā)展中自身免疫機制作用關鍵，因此激素治療的療效被作為輔助診斷的重要標準，對于鑒別原發(fā)性硬化性膽管炎等更為重要。但應用激素治療前，必須盡可能排除腫瘤的可能。目前對IgG4-RD激素方案的經(jīng)驗多參照AIP和IAC的治療方案，即開始使用潑尼松30～40 mg（0.6 mg/kg），po，QD，維持2～4 w后，減量5 mg/w，逐漸減量至維持劑量（5.0～7.5 mg/d），療程2～3個月。大部分患者激素效果明顯，AIP通常在治療數(shù)周后胰腺大小可恢復正常，血清學指標包括自身抗體也逐漸恢復正常，1～2個月后可去除膽管引流或膽道支架，IAC患者黃疸消退和肝功能改善的同時可見膽道狹窄消失或減輕，肺部病變在開始治療數(shù)周或數(shù)月后吸收或改善。部分患者在激素停藥或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復發(fā)。

總之，IgG4RD是近年提出的系統(tǒng)性疾病，可廣泛累及全身多個器官和組織，且受累器官具有相同的組織病理學特征。對于出現(xiàn)胰腺、膽管、唾液腺或其他組織器官出現(xiàn)占位性病變，尤其是兩個以上器官占位，一定要想到IgG4RD的可能。隨著研究的進一步深入，我們有信心會對IgG4與免疫系統(tǒng)及IgG4 RD的關系有一個更清晰的認識。

參考文獻：

[1]林瑋，張文.IgG4相關性疾病[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2010，4：307-311.

[2]Nishimori I，Tamakoshi A，Otsuki M，et al.Prevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide survey in 2002[J].J Gastroenterol，2007，42（Suppl 18）：6-8.

[3]Frulloni L，Lunardi C，Simone R，et al.Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis[J]. N Engl J Med，2009，361：2135-2142.

[4]Khosroshahi A，Stone JH.A clinical overview of IgG4-related systemic disease[J]. Curr Opin Rheumatol，2011，23：57-66.

[5]Dahlgren M，Khosroshahi A，Nielsen GP，et al.Riedel's thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrum[J]. Arthritis Care Res，2010，62：1312-1318.

編輯/張燕