新化合物ZM對大鼠血壓的影響和對腸系膜上動脈的舒張作用

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(1.西安交通大學醫(yī)學院附屬紅會醫(yī)院臨床藥學科，陜西 西安710054；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥劑科)

·基礎(chǔ)醫(yī)學·

新化合物ZM對大鼠血壓的影響和對腸系膜上動脈的舒張作用

張麗心1*，周凱2

(1.西安交通大學醫(yī)學院附屬紅會醫(yī)院臨床藥學科，陜西 西安710054；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院藥劑科)

目的研究新合成的二氫吡啶類化合物ZM對大鼠血壓的影響和對腸系膜上動脈的舒張作用及機制。方法自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)分為溶媒組6只，給藥組各8只(ZM 0.2 mg/kg組，ZM 0.4 mg/kg組)，采用鼠尾無創(chuàng)血壓測量法測量給藥前及ZM灌胃給藥1 h后大鼠收縮壓和舒張壓的變化。SD大鼠32只用于體外實驗，利用小血管張力測量系統(tǒng)研究ZM對SD大鼠完整內(nèi)皮及去內(nèi)皮腸系膜上動脈的擴張作用；研究ZM對KCl、CaCl2、苯腎上腺素和U46619收縮血管量效曲線的影響；研究在不含鈣的緩沖液中ZM對苯腎上腺素、CaCl2及咖啡因收縮血管的影響。

ZM； 大鼠； 血壓； 腸系膜動脈； 舒張

1982年，Hantzsch 合成了第一個1,4二氫吡啶類化合物，1975年第一個二氫吡啶類化合物硝苯地平上市[1]。其后30多年間，藥物學家以硝苯地平結(jié)構(gòu)為基本框架進行改造，合成了數(shù)以千計的二氫吡啶類化合物，并篩選出許多在藥效學、藥動學及器官選擇性方面有明顯特點的藥物，并應(yīng)用于臨床。

拉西地平是第三代1,4二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的代表，也是在硝苯地平結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進行改進而成，硝苯地平二氫吡啶環(huán)的3,5甲酯被乙酯基取代，苯環(huán)2位的硝基被一丙烯酸叔丁酯長鏈取代，由于其結(jié)構(gòu)上的特點，拉西地平具有高度的脂溶性，雖然半衰期較短，但具有較高的膜分配系數(shù)，可以聚集在細胞膜脂質(zhì)雙層中[2]，緩慢釋放，從而平穩(wěn)降壓，自上市以來，成為治療輕中度原發(fā)性高血壓的首選藥物之一[3]。以拉西地平的化學結(jié)構(gòu)為母版，自我研發(fā)，采用電子等排原理，設(shè)計合成了一系列新的1,4二氫吡啶類衍生物，并不斷篩選，用丙烯酰胺代替丙烯酸叔丁酯，通過對其不同結(jié)構(gòu)和降壓效果初步篩選并考查N(氮)上不同的取代基對降壓活性的影響，經(jīng)初步的降壓實驗，篩選出其中較好的一種化合物ZM，對其進行系統(tǒng)的藥理學研究，期望獲得具有高效、長效、選擇性突出、副作用少的候選藥物。本研究希望通過考察新合成化合物ZM的降壓作用和對腸系膜上動脈血管的舒張作用，對其降壓作用和特點及機制進行系統(tǒng)的研究。

1 材料與方法

1.1新化合物的結(jié)構(gòu)將拉西地平4-苯基2位的叔丁基變?yōu)槭逦旎?，具體結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2動物SD (Sprague-Dawley) 大鼠32只，體重250～300 g，雌雄兼用，購于西安交通大學醫(yī)學院實驗動物中心，實驗動物許可證號：SYXK(陜)2007-2003。自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)22只，雄性，20周齡，購于北京維通利華科技有限公司。所有動物按性別分籠飼養(yǎng)，室溫25±3 ℃，相對濕度50%～70%，自然光照12 h，顆粒飼料、自來水喂養(yǎng)，適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后用于實驗研究。

圖1 ZM化合物分子結(jié)構(gòu) (E)-4-(2-(3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基)苯基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯(ZM)

1.3主要試劑苯腎上腺素、氯化乙酰膽堿、咖啡因、Triton X-100、DMSO購于Sigma公司。U46619購于Cayman Chemical,USA;其他試劑均為國產(chǎn)分析純試劑。U46619溶于乙醇，用于體外實驗的新化合物ZM溶于DMSO配成母液備用。

1.4主要儀器BP-6無創(chuàng)血壓儀(成都泰盟科技有限公司，中國)序號：TM009-0609-05-010-008，包括8通道生物機能實驗系統(tǒng)。Myograph 恒溫離體器官浴槽(DMT-610，Danish Myo Technology,Denmark)，PowerLab 數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng) (ADIstruments Co.,Australia)。

1.5血壓測定SHR大鼠分為三組，溶媒組(30%吐溫-80+30%無水乙醇+40%雙蒸水)6只，給藥組每組8只，分別為ZM 0.2 mg/kg組，ZM 0.4 mg/kg組。給藥前測定基礎(chǔ)血壓后，灌胃給藥，1h后用BP-6無創(chuàng)血壓儀測量給藥前后動脈血壓的變化。記錄大鼠的收縮壓和舒張壓，每個時間點重復測量3～5次，取平均值。給藥前測出每只大鼠的正常收縮壓和舒張壓，給藥后1 h再次測定收縮壓和舒張壓，計算給藥前后血壓的變化率，采用以下公式：

血壓的降低率=(給藥前血壓-給藥后血壓)/給藥前血壓×100%。

1.6肌張力測定SD大鼠用二氧化碳麻醉致死，取出腸系膜上動脈，體視顯微鏡下剝離干凈周圍組織，剪成長3 mm的環(huán)段。將動脈環(huán)浸入37 ℃ DMT恒溫浴槽中，將2根直徑40 μm的不銹鋼絲穿過動脈環(huán)，不銹鋼絲兩端與張力換能器和微調(diào)裝置相連，張力換能器連接肌張力描記系統(tǒng)，記錄肌張力的變化。浴槽中持續(xù)通入95%氧氣和5%的二氧化碳，pH值保持在7.4。去內(nèi)皮血管環(huán)用0.1%Triton X-100灌注10 s，隨即用Krebs液沖洗10 s[4]。

1.7數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計通過累加激動劑獲得血管環(huán)收縮或舒張曲線。血管環(huán)收縮反應(yīng)以對60 mmol/L K+預收縮的相對百分比表示，舒張反應(yīng)以激動劑誘導預收縮的百分比表示。Emax、Rmax分別指最大收縮率和最大舒張率；pEC50(產(chǎn)生最大效應(yīng)的50%時激動劑摩爾濃度的負對數(shù))，采用Graphpad prism 5.0(San Diego，CA，USA)進行曲線回歸得出。pA2’為拮抗劑的解離常數(shù)，用以下公式得出：

pA2’=-log([B]/(r-1))，其中[B]表示拮抗劑的摩爾濃度，r表示加入激動劑前后EC50值的比率。

所有實驗數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差表示，均數(shù)之間的差異用SPSS13.0進行統(tǒng)計，涉及多組數(shù)據(jù)，用多因素方差分析Post-hoc test法進行檢驗，兩組之間數(shù)據(jù)比較用非配對t檢驗。P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1對大鼠血壓的影響結(jié)果顯示(表1)溶媒組SHR灌胃給藥后血壓無明顯變化；新化合物ZM 0.2 mg/kg降低SHR大鼠收縮壓和舒張壓分別為16%和17%；0.4 mg/kg ZM降低SHR大鼠收縮壓和舒張壓分別為24%和25%。結(jié)果顯示：新合成化合物ZM有降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓和舒張壓的作用，且呈現(xiàn)劑量依賴性。

表1ZM灌胃給藥對自發(fā)性高血壓大鼠血壓的影響

組別n收縮壓(mmHg)給藥前降低值降低百分率(%)舒張壓(mmHg)給藥前降低值降低百分率(%)溶媒組 -6191±2-4±3-1．7±3．3169±7-6±5-4．1±3．4ZM(0．2mg/kg)8208±334±315．6±3．6a178±231±817．2±4．2aZM(0．4mg/kg)8201±349±424．3±2．1ab170±342±224．8±1．5ab

與溶媒組相比，a：P<0.01；與低劑量組相比，b:P<0.05

2.2 ZM對完整內(nèi)皮和去內(nèi)皮的大鼠腸系膜上動脈的作用內(nèi)皮完整和去除內(nèi)皮的腸系膜上動脈用60 mmol/L K+預收縮，待曲線穩(wěn)定后累加濃度法在浴槽中加入ZM(10-9～10-4mol/L)。結(jié)果顯示(圖2)：化合物ZM呈濃度依賴性地舒張腸系膜動脈；最大舒張率(Rmax)在完整內(nèi)皮動脈和去內(nèi)皮動脈分別為80%±5%和82%±5%，pEC50值在完整內(nèi)皮動脈和去內(nèi)皮動脈分別為5.40±0.17和5.31±0.13。結(jié)果顯示，最大舒張率(Rmax)和pEC50值在去內(nèi)皮動脈和完整內(nèi)皮動脈之間比較差異無顯著性。

圖2 ZM對完整腸系膜上動脈及去內(nèi)皮腸系膜上動脈舒張作用的影響(n=8)

2.3 ZM對KCl和CaCl2收縮血管的量效曲線的影響進一步考察化合物舒張血管的作用是否涉及電壓依賴性Ca2+離子通道，觀察其對KCl和CaCl2收縮血管的量效曲線的影響。血管環(huán)用ZM(3×10-8mol/L，3×10-7mol/L)孵育40 min，浴槽中的溶液每20 min替換1次。孵育結(jié)束后，用含KCl(10、20、40和80 mol/L)的Krebs液相繼替換浴槽中的溶液，觀察孵育后血管環(huán)的反應(yīng)。結(jié)果顯示(圖3)，KCl誘導了一個濃度依賴性的收縮；ZM在3×10-8mol/L和3×10-7mol/L濃度下使KCl的濃度依賴型曲線以非平行方式右移，KCl的相對最大收縮率從110%±4%分別降低到49%±5%和34%±4%，ZM抑制KCl收縮血管的pA2’值為7.88。

同上法孵育，孵育結(jié)束后，浴槽中液體換成含60 mmol/L K+和10-4mol/L EDTA，不含Ca2+的Krebs液，穩(wěn)定20 min后，用累加濃度法加入CaCl2(10-5～10-2mol/L)，建立CaCl2收縮血管的量效曲線。由圖4可見ZM使CaCl2收縮血管的量效曲線非平行右移，ZM 3×10-8mol/L，3×10-7mol/L分別使CaCl2的相對最大收縮率從107%±10%降至56%±8%和44%±5%，ZM抑制CaCl2收縮血管的pA2’值為7.31。

圖3 ZM對KCl誘導的大鼠腸系膜上動脈收縮量效曲線的影響(n=8) 與溶媒組相比，a：P<0.01

圖4 ZM對CaCl2誘導的大鼠腸系膜上動脈收縮量效曲線的影響(n=8) 與溶媒組相比，a：P<0.01

2.4 ZM對苯腎上腺素和U46619量效曲線的影響進一步研究ZM的舒張血管作用是否涉及α腎上腺素受體和血栓素受體，用ZM(3×10-8mol/L，3×10-7mol/L)孵育大鼠腸系膜上動脈40 min后，累加濃度法依次在浴槽中加入苯腎上腺素(10-9mol/L～3×10-5mol/L)，得到苯腎上腺素收縮血管的量效曲線。結(jié)果顯示(圖5)：ZM在3×10-8mol/L和3×10-7mol/L濃度下使苯腎上腺素收縮血管的量效曲線的相對最大收縮率從103%±9%分別降為49%±6%和40%±5%，ZM抑制苯腎上腺素收縮血管的pA2’值為7.69。

同法研究ZM對U46619收縮血管的量效曲線的影響。結(jié)果顯示(圖6)：ZM在3×10-8mol/L和3×10-7mol/L濃度下使U46619收縮血管的量效曲線的相對最大收縮率從139%±9%分別降為115%±5%和62%±8%，ZM抑制U46619收縮血管的pA2’值為6.70。

圖5 ZM對苯腎上腺素誘導的大鼠腸系膜上動脈收縮量效曲線的影響(n=8) 與溶媒組相比，a：P<0.01

圖6 ZM對U46619誘導的大鼠腸系膜上動脈收縮量效曲線的影響(n=8) 與溶媒組相比，a：P<0.01；與低濃度組相比，b:P<0.05

2.5在無Ca2+液中對苯腎上腺素和CaCl2收縮血管的影響為了研究ZM對血管內(nèi)鈣釋放和外鈣內(nèi)流的影響，腸系膜上動脈在無鈣的Krebs液(含EDTA 10-4mol/L)中加入ZM(3×10-8mol/L，3×10-7mol/L和3×10-6mol/L)進行孵育，孵育完成后，浴槽中加入苯腎上腺素(10-5mol/L)，可見動脈環(huán)產(chǎn)生一個迅速而短暫的收縮，緊接著浴槽中加入CaCl2(2×10-3mol/L)，可見動脈環(huán)再次收縮并達峰值。

結(jié)果顯示(圖7)，在ZM處理過的血管對苯腎上腺素誘導的收縮反應(yīng)與溶媒無顯著性差別；在溶媒組CaCl2誘導的血管收縮反應(yīng)相對最大收縮率達88%±10%，在ZM(3×10-8mol/L，3×10-7mol/L和3×10-6mol/L)處理過的血管相對最大收縮率分別為81%±13%，63%±7%和44%±5%，提示ZM對CaCl2誘導的收縮反應(yīng)有抑制作用。

圖7 在無鈣液中ZM對苯腎上腺素及CaCl2誘導的血管收縮的影響(n=6) 與溶媒組相比，a：P<0.01；與低濃度組相比，b:P<0.05

2.6 ZM對無鈣液中咖啡因收縮血管的影響為進一步研究ZM對內(nèi)鈣釋放的影響，腸系膜上動脈在不含鈣的Krebs液(含EDTA 10-4mol/L)中用ZM(3×10-6mol/L)進行孵育后，浴槽中加入咖啡因(3×10-2mol/L)誘導血管收縮。結(jié)果顯示，在溶媒組咖啡因誘導了一個快速短暫的收縮(Emax分別為11%±2%，13%±2%)；在ZM孵育的血管，咖啡因誘導的血管收縮反應(yīng)Emax分別為9%±1%和11%±1%，與對照組比較差異無顯著性。

3 討 論

鈣通道阻滯劑主要通過阻滯細胞外鈣離子的內(nèi)流，使血管平滑肌舒張，外周血管阻力下降，從而使系統(tǒng)血壓降低。實驗發(fā)現(xiàn)，在0.2 mg/kg的劑量下,ZM降低SHR大鼠收縮壓和舒張壓分別為16%和17%，提示新化合物ZM具有明顯的降壓作用。

血管平滑肌細胞內(nèi)的鈣離子水平是引起血管收縮舒張的關(guān)鍵和最終因素之一。當細胞內(nèi)K+濃度增高時，細胞膜去極化，這時電壓依賴性的鈣離子通道開放，細胞外的鈣離子流入，引起血管平滑肌收縮[5]，導致血管平滑肌張力異常增高，成為高血壓的主要病理特征之一[6]。在離體血管實驗中，ZM濃度依賴性地舒張高濃度K+誘導的血管收縮，并且使KCl和CaCl2誘導的血管收縮量效曲線非平行性向右移動，提示阻斷電壓依賴性鈣通道可能是ZM舒張血管的途徑之一[7]。在血管舒張過程中除平滑肌擴張外，血管內(nèi)皮也可合成并釋放內(nèi)皮源性超極化因子、前列腺素、一氧化氮等物質(zhì)引起血管擴張[8]，在ZM對高濃度K+預收縮的舒張血管量效關(guān)系研究中，對完整內(nèi)皮的腸系膜上動脈和用Triton X-100去除內(nèi)皮的腸系膜上動脈分別進行比較，發(fā)現(xiàn)去除內(nèi)皮并不影響ZM的血管舒張效應(yīng)，表明內(nèi)皮對ZM的舒張血管作用無影響，這一點可能與內(nèi)皮細胞上較少表達電壓依賴性鈣離子通道有關(guān)。

苯腎上腺素通過與細胞膜上α1腎上腺素受體結(jié)合，使細胞膜上受體操縱性鈣通道開放，同時磷酸化電壓依賴性鈣離子通道，引起細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，導致血管收縮[9]，在實驗研究中，ZM使苯腎上腺素誘導的血管收縮量效曲線非平行右移，同時使血管量效曲線的最大收縮率降低，提示阻斷受體操縱性鈣離子通道有可能是ZM舒張血管的另一條作用途徑。苯腎上腺素還可以通過與細胞膜上α1腎上腺素受體結(jié)合，激活磷脂酶C，產(chǎn)生三磷酸肌醇，導致對三磷酸肌醇敏感的細胞內(nèi)鈣池釋放內(nèi)鈣，誘發(fā)血管收縮[10]，但實驗中，在不含鈣的緩沖液中，ZM對苯腎上腺素引起的內(nèi)鈣釋放誘導的血管收縮沒有明顯的抑制作用，而明顯抑制了由CaCl2引起的細胞外鈣離子的內(nèi)流而誘導的血管收縮；咖啡因激活Ryanodine受體引起內(nèi)鈣釋放是內(nèi)鈣釋放的另一條途徑[11]，在實驗中ZM對咖啡因引起的血管收縮亦無明顯抑制，這些結(jié)果提示ZM舒張血管的作用可能主要是通過抑制細胞外鈣離子的內(nèi)流，對細胞內(nèi)鈣離子的釋放無明顯抑制作用。U46619為血栓素受體激動劑，通過與細胞膜上的血栓素受體結(jié)合而具有強烈的縮血管作用，U46619還依賴于細胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道[12]，引起細胞外的鈣離子內(nèi)流，信號轉(zhuǎn)導途徑可能與蛋白激酶C有關(guān)，實驗可見，ZM對U46619的血管收縮量效曲線也呈現(xiàn)濃度依賴性地抑制作用。這些實驗結(jié)果均提示，ZM對大鼠腸系膜上動脈的舒張作用可能主要通過抑制細胞外的鈣離子內(nèi)流。實驗研究表明：新化合物ZM可以呈劑量依賴性地降低大鼠血壓，其降壓作用可能通過抑制細胞外的鈣離子內(nèi)流。

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EffectsofaNewCompoundZMonBloodPressureandMesentericArteryinRats

ZHANG Lixin,ZHOU Kai
(HonghuiHospital,Xi’anJiaotongUniversityHealthScienceCenter，Xi’an,Shanxi710054,China)

ObjectiveThe aim of this study was to assess the effects of a new synthetic dihydropyridines compound (ZM) on rat blood pressure and vasodilation of superior mesenteric artery and its mechanism.MethodSpontaneously hypertensive rats were divided into the vehicle group,administration group (ZM 0.2 mg/kg，ZM 0.4 mg/kg).The blood pressure of rats was measured using a non-invasive tail cuff blood pressure system in vivo before administration and 1 h after gavage.32 SD(Sprague-Dawley)rats were used in vitro,Isometric tension of artery ring segments was recorded by myography system in vitro for the estimation of the effects of ZM on the vasoconstriction dose-response curves of KCl,CaCl2,phenylephrine and U46619.Effects of ZM on the contraction of artery ring segments in calcium-free Krebs solution with phenylephrine,CaCl2and caffine added were also evaluated.ResultsZM (0.2 mg/kg) decreased the systolic and diastolic blood pressure of spontaneously hypertensive rats 1h after gavage by 16% and 17%.ZM (0.4 mg/kg) decreased by 24% and 25% respectively.There was no obvious difference of the vasorelaxation between intact and denuced endothelium mesenteric arterial ring segments in ZM(10-9～10-4mol/L).ZM(3×10-8mol/L,3×10-7mol/L)shifted the concentration-contratile curves induced by KCl,CaCl2,phenylephrine and U46619 towards the right in a non-parallel manner with the decreasedEmax.ZM(3×10-8mol/L,3×10-7mol/L，3×10-6mol/L)obviously inhibited the contraction induced by CaCl2,but did not inhibit the contraction induced by phenylephrine and caffine in calcium-free Krebs solution.ConclusionZM can lower blood pressure of rats in vivo and concentration-dependently relax the mesenteric artery in vitro.The mechanism of the effects of ZM was mainly through inhibiting extracellar calcium of artery muscle.

ZM； rat； blood pressure； mesenteric artery；vasodilation

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.05.007

2016-06-08；

2016-08-28

*通訊作者，E-mail:zlx_good@163.com.

結(jié)果ZM灌胃給藥0.2 mg/kg降低自發(fā)性高血壓大鼠收縮壓和舒張壓分別為16%和17%；0.4 mg/kg降低收縮壓和舒張壓分別為24%和25%。ZM(10-9～10-4mol/L)呈濃度依賴性地舒張大鼠腸系膜上動脈，去內(nèi)皮動脈和完整內(nèi)皮動脈相比較舒張作用間差異無顯著性；ZM(3×10-8mol/L,3×10-7mol/L)使KCl、CaCl2、苯腎上腺素和U46619收縮血管量效曲線非平行右移；在不含鈣的緩沖液中ZM(3×10-8mol/L,3×10-7mol/L，3×10-6mol/L)可以抑制CaCl2引起的血管收縮，對苯腎上腺素及咖啡因引起的收縮血管無影響。結(jié)論ZM可以降低大鼠血壓，呈濃度依賴性地擴張大鼠腸系膜上動脈，其主要作用機制可能與抑制血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流有關(guān)。

R972

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蔣湘蓮)