1例非綜合征性Mondini畸形家系的研究

彭宏 楊樂 龔平桂 郭維維 楊仕明

1南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州510310）

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉研究所（北京100853）

·臨床研究·

1例非綜合征性Mondini畸形家系的研究

彭宏1楊樂1龔平桂1郭維維2楊仕明2

1南方醫(yī)科大學(xué)附屬廣東省第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（廣州510310）

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉研究所（北京100853）

目的分析家族性非綜合征性Mondini畸形的遺傳方式和相關(guān)致畸基因的突變情況。方法 Mondini畸形家系的臨床病史、體格檢查、成員發(fā)病、聽力檢測、顳骨薄層CT和致畸基因檢測。結(jié)果 先證者是一對異卵孿生男性雙胞胎(Ⅲ:1,Ⅲ:2)，患兒父親(Ⅱ:1)也為患者，家系中其余人正常。3名患者均為雙側(cè)Mondini畸形。臨床表現(xiàn)：患者非綜合征型雙側(cè)內(nèi)耳單純Mondini畸形，表現(xiàn)為耳蝸較正常人少一轉(zhuǎn)，底轉(zhuǎn)基本正常，頂轉(zhuǎn)和中轉(zhuǎn)融合，蝸內(nèi)分隔不全，前庭及半規(guī)管未見明顯異常（見高分辨率顳骨CT圖）。聽力表現(xiàn)：Ⅱ:1表現(xiàn)為雙側(cè)混合性聾，右側(cè)較左側(cè)嚴(yán)重，語后聾，配助聽器可以正常言語交流；Ⅲ:1左耳極重度感音神經(jīng)性聾，右耳中重度感音神經(jīng)聾，言語發(fā)育遲緩；Ⅲ:2左耳極重度感音神經(jīng)性聾，右耳中度感音神經(jīng)聾，言語發(fā)育遲緩。余家系成員雙側(cè)聽力檢查未見明顯異常。所有家系成員外觀正常，未見合并其他系統(tǒng)疾病。常規(guī)耳聾基因（包括：SLC26A4、GJB2和GJB3）和候選致畸基因MITF的檢測未見異常。結(jié)論家系圖分析表明，常染色體隱性遺傳為該家系最可能的遺傳方式；當(dāng)先證者父親由于新生突變導(dǎo)致Mondini畸形時，該家系也可是常染色體顯性遺傳方式；常見致畸基因（SLC26A4和MITF）的檢測未見異常，表明該家系的非綜合征性Mondini畸形，可能為其它致畸基因引起。

Mondini畸形；聽力損失；SLC26A4和MITF基因

Project supported by the National Nature Science Foundation of China(Grant No.81572666).

Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.Mondini畸形（Mondini dysplasia）是耳蝸常見的發(fā)育畸形，此種發(fā)育不良在兒童中的發(fā)生率為1/1000～1/ 2000[1]。過去由于對該病認(rèn)識不足，且臨床上如不伴身體其他部位畸形，加之檢查技術(shù)欠缺，易被誤診或漏診。近年來隨著高分辨率內(nèi)耳CT及MRI的廣泛應(yīng)用，在先天性感音神經(jīng)性聾患者中，明確了20～30%先天性聾的發(fā)生同內(nèi)耳畸形密切相關(guān)[2]。其中，尤以Mondini畸形在耳蝸發(fā)育不良中最為常見，占先天性耳蝸畸形的55%[3]。目前，對其導(dǎo)致的耳聾除人工耳蝸植入治療外，尚無其他有效方法[4]。因此,深入全面地了解本病具有非常重要的意義?，F(xiàn)報道一典型非綜合征性Mondini畸形家系，并闡述其臨床特征和基因檢測結(jié)果。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

所收集家系成員來自中國湖北省，家系成員包括3代共8人。所有成年研究對象均簽署了知情同意書，未成年由其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 家系資料采集

2015年7月由研究人員到家系成員居住地進(jìn)行現(xiàn)場調(diào)查。家系共有8名成員，其中7人在場，1位聽力正常成員缺席(Ⅱ:4)，對該7名家系成員進(jìn)行了包括毛發(fā)、皮膚、四肢關(guān)節(jié)、心、肺、腹等全面體格檢查及智力評估，并進(jìn)行詳細(xì)的耳科檢查，詳盡詢問病史以排除耳外傷、中耳炎、藥物、缺氧等所致聽力下降及耳蝸發(fā)育畸形。臨床聽力學(xué)檢測包括純音測聽、聲導(dǎo)抗，聽力異常者進(jìn)一步檢查畸變耳聲發(fā)射(DPOAE)、聽覺腦干誘發(fā)電位(ABR)等。從該家系的先證者追溯家庭成員的親緣關(guān)系信息，應(yīng)用Cyril?lic2.1軟件繪制家系圖譜，并根據(jù)家系圖譜的特點初步判斷遺傳方式。最后，抽取每位家系成員外周靜脈血8-10ml以進(jìn)行后期分子遺傳學(xué)研究。

1.3 分子遺傳學(xué)研究

使用QIAamp DNA Blood Mini Kit(QIAGEN公司) DNA提取試劑盒提取所得家系成員全血DNA，-80℃凍存待用。

1.3.1 耳聾基因芯片檢測方法

采用遺傳性耳聾基因芯片檢測試劑盒（華大基因生物科技有限公司）檢測常見耳聾基因突變情況 ，包 括 SLC26A4(IVS7-2＞G、2168A＞G)GJB2 (35delG、176_191del16、235delC、299_300delAT), GJB3(538C＞T)、線粒體12S rRNA(1494C＞T、1555A＞G)。按試劑盒說明進(jìn)行目的基因PCR反應(yīng)、芯片雜交、漂洗及芯片掃描。

1.3.2 候選基因全外顯子測序

除常見耳聾基因突變篩查外，另挑選MITF基因作為該家系耳聾及內(nèi)耳畸形的候選致病基因，進(jìn)行外顯子組測序。首先，從NCBI Genebank數(shù)據(jù)庫提取MITF標(biāo)準(zhǔn)序列(NM_00248)，其全長4490bp，包含9個外顯子。使用Primer 5.0軟件針對9個外顯子設(shè)計9對引物，引物由Invitrigen公司生產(chǎn)。PCR擴增產(chǎn)物純化與測序的工作由北京華大基因生物科技有限公司完成。采用Chromos2.0軟件分析測序結(jié)果的峰圖質(zhì)量、有無套峰、有無移碼突變等現(xiàn)象，再使用Gene?tool Lite軟件檢查所得序列有無突變。

2 結(jié)果

2.1 臨床表型分析

2.2 家系一般情況

所收集家系成員共3代8人，其中男性5人，女性3人。先證者為一對異卵雙生的同胞兄弟，即Ⅲ:1和Ⅲ:2，出生后3月聽力篩查雙耳均未通過，2歲時言語發(fā)育遲滯遂就診于南方醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，追問家族史發(fā)現(xiàn)患兒父親亦聽力異常。雙胞胎先證者母親(Ⅱ:2)孕早期曾有硫酸鎂保胎史，但雙胞胎先證者出生時無窒息等異常，出生后體格檢查：頭顱前后徑比左右徑明顯延長，比例失調(diào)明顯。此外，先證者祖母(I:2)孕早期有中藥保胎史(具體用藥不詳)，先證者父親(Ⅱ:1)出生時無窒息、缺氧史，出生后聽力篩查發(fā)現(xiàn)右耳聽力減退。其余家庭成員均體健，無特殊病史。根據(jù)家系家系成員關(guān)系及聽力表型繪制家系圖見圖1。

圖1 Mondini畸形家系圖譜Fig.1 The pedigree charts for Mondini Dysplasia

1.2 聽力及內(nèi)耳影像學(xué)表現(xiàn)

病例Ⅲ:1為雙胞胎先證者之一，出生后3月聽力篩查雙耳均未通過。2歲時，來南方醫(yī)院行聽力學(xué)和影像學(xué)檢查。聲導(dǎo)抗示雙側(cè)B型。短聲ABR檢查發(fā)現(xiàn)左耳90dB nHL不能引出可辨認(rèn)波形，右耳為50dB nHL。ASSR反應(yīng)閾左耳90dB nHL，右耳70dB nHL。言語發(fā)育遲緩。顳骨薄層CT示：雙側(cè)耳蝸不全分隔Ⅱ型（Mondini畸形），伴左側(cè)前庭擴大和內(nèi)耳道狹窄，無前庭導(dǎo)水管擴大（圖3.a和b）。

病例Ⅲ:2同為雙胞胎先證者，與Ⅲ:1為異卵雙胞胎，出生后3月聽力篩查雙耳均未通過。聲導(dǎo)抗示雙側(cè)A型。短聲ABR反應(yīng)閾左耳90dB nHL，右耳40dB nHL（圖2.d）。ASSR：右耳60dB nHL,左耳90dB nHL。言語發(fā)育遲緩。顳骨薄層CT示：雙側(cè)耳蝸不全分隔Ⅱ型（Mondini畸形），伴雙側(cè)前庭擴大(圖3.c和d)。

病例Ⅱ:1為先證者的父親，純音測聽示右耳極重度全頻感音神經(jīng)性耳聾，左耳重度低頻混合性聾（圖2.a）。聲導(dǎo)抗示雙側(cè)A型。雙耳瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射（TEOAE）和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）均未引出（圖2.b）。短聲ABR測試左耳80dB nHL可引出ABR波形，閾值為50dB nHL，ABR波I潛伏期延長；右耳95dB nHL未引出ABR波形。佩戴助聽器可正常交流。前庭功能檢查：掃視和平穩(wěn)跟蹤試驗未見明顯異常；變溫試驗示左側(cè)半規(guī)管功能低下，優(yōu)勢偏向向左（圖2.c）。顳骨薄層CT示雙側(cè)耳蝸螺旋、蝸軸發(fā)育不良（Mondini畸形），伴雙側(cè)前庭擴大（圖3.e和f）。

Ⅰ:1、Ⅰ:2、Ⅱ:2、Ⅱ:3分別為先證者的爺爺、奶奶、母親和叔叔，聽力學(xué)檢測和影像檢查均未見明顯異常，Ⅱ:4為先證者叔叔的妻子，本次現(xiàn)場調(diào)查未能在場，追問其他家系成員，該研究對象無耳聾病史。家系成員聽力及影像學(xué)檢查詳細(xì)結(jié)果見表1。

圖2.a、b和c分別為Ⅱ:1的純音聽力、DPOAE和前庭冷熱試驗的檢測結(jié)果,顯示左耳低頻重度混合性聾，右耳極重度感音神經(jīng)聾；DPOAE雙耳均未通過；左側(cè)半規(guī)管功能低下，優(yōu)勢偏向向左。.d為Ⅲ:2的ABR檢測結(jié)果，左耳極重度感音神經(jīng)性聾；右耳50dB nHL感音神經(jīng)性聾。Fig.2 .a,b and c were results of PTA,DPOAE and caloric test respectively,which indicated low frequency severe mixed deafness(left ear) and extremely severe sensorineural deafness(right ear).Both ears failed in DPOAE.There was hypofunction on the left side of semicircular canals,with a direction preponderance towards the left.d:The ABR result ofⅢ:2,severe sensorineural deafness(left ear);sensorineural deafness (right ear:50 dB nHL).

圖3 a和b、c和d、e和f分別為Ⅲ:1、Ⅲ:2和Ⅱ:1的右和左側(cè)的顳骨薄層CT結(jié)果，箭頭示雙側(cè)蝸隔缺如，蝸軸發(fā)育不良，頂中轉(zhuǎn)融合成一囊腔，伴或不伴前庭擴大。Fig.3 The results of temporal bone CT,a(right ear)and b(left ear)forⅢ:1;c(right ear)and d(left ear)forⅢ:2;e(right ear)and f(left ear)forⅡ:1,respectively.Incomplete partition in bilateral cochlear,modiolus dysplasia,the apical middle turn integrating into a cyst,with or without enlarged vestibule as indicated by the arrows.

1.3 分子遺傳學(xué)研究結(jié)果

提取雙胞胎先證者（Ⅲ:1、Ⅲ:2）全血DNA進(jìn)行常見耳聾基因芯片檢測，2例先證者均未發(fā)現(xiàn)攜帶SLC26A4(IVS7-2＞G、2168A＞G)GJB2(35delG、176_ 191del16、235delC、299_300delAT),GJB3(538C＞T)、線粒體12S rRNA(1494C＞T、1555A＞G)突變位點。

此外，雙胞胎先證者（Ⅲ:1、Ⅲ:2）MITF基因外顯子組測序測序結(jié)果與Genebank標(biāo)準(zhǔn)序列比對結(jié)果，同樣未發(fā)現(xiàn)突變。

2 討論

1791年，Carlo Mondini通過對1例8歲先天性聾兒死后顳骨標(biāo)本的解剖發(fā)現(xiàn)其內(nèi)耳存有發(fā)育異常，并將此種耳蝸異常稱為Mondini畸形[5]。通常認(rèn)為，本病屬于非綜合征性感音性聾范疇，但也可伴發(fā)于Wildervanck、DiGeorge、Pendred、Fountain、Jo?hanson-Blizzard、Klippel-Feil、Trisomy及Digeorge綜合征，為常染色體顯性或隱性遺傳,可單耳或雙耳受累[5,12,13]。早期Mondini畸形的概念較籠統(tǒng)，泛指所有耳蝸畸形，包括共同腔和分隔不全等。之后，Sennaroglu等依據(jù)胚胎的發(fā)生學(xué)和形態(tài)學(xué)進(jìn)一步細(xì)化耳蝸畸形，認(rèn)為不完全分隔II型是最接近經(jīng)典Mondini畸形的一類內(nèi)耳發(fā)育異常[14]。其形態(tài)學(xué)特征為耳蝸只有1～1.5回，耳蝸基底部正常，頂回和中回融合成一共同腔，伴前庭池或前庭導(dǎo)水管擴大,可有半規(guī)管部分發(fā)育或缺失[6]。在本文所介紹的Mon?dini畸形家系病例家系中不合并身體其他部位發(fā)育異常，但伴前庭擴大畸形，故為非綜合征性的經(jīng)典Mondini畸形。根據(jù)此前文獻(xiàn)，僅1991年Chan和1998年Griffith報道了顯性和隱性遺傳的非綜合征性Mondini畸形家系[5,12]，故本文為國內(nèi)首次有關(guān)非綜合征性Mondini畸形家系報道。

Mondini畸形聽力損失的臨床表現(xiàn)多種多樣[5,15,16]。聽力損失可發(fā)生在出生后1-2歲，也可在出生即表現(xiàn)聽力異常。本家系中，Ⅲ:1和Ⅲ:2出生時聽力篩查未通過,而Ⅱ:1直至成年期仍有殘余聽力；聽力損失的程度也有輕重不同,甚至可為聽力正常，此聽力學(xué)特點在本家系病例中表現(xiàn)尤為明顯，雖然影像結(jié)果顯示各Mondini患者間耳蝸畸形程度相當(dāng)，但各病例聽力損失卻各不相同。Mondini畸形除了耳蝸頂轉(zhuǎn)蝸軸消失、蝸隔分隔不全、前庭等結(jié)構(gòu)畸形外，常常合并不同程度的耳蝸骨螺旋板和血管紋發(fā)育不良以及螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，這些耳蝸精細(xì)結(jié)構(gòu)的異常在影像學(xué)上難以辨別，這正是同一患者不同側(cè)耳或不同患者之間聽力損失表現(xiàn)多樣性的原因。此外，本病聽力損失的進(jìn)展可穩(wěn)定不變,也可緩慢進(jìn)行加重或突然明顯惡化,還可呈波動性改變。這些特點與內(nèi)耳膜迷路積水有關(guān),故EcochG的波形可出現(xiàn)與梅尼埃病相似的波形變化,呈現(xiàn)雙峰型、雙相型或多峰型。純音聽閾圖上多呈低頻聽力損失（如：Ⅱ:1，左耳）,或為語言頻段聽閾較好,而出現(xiàn)高頻聽力損失,超高頻聽閾一般良好,也可表現(xiàn)為平坦型及中頻損失的碟型聽力圖。甘油試驗可為陽性,ABR波間期也可正常。

目前，Mondini畸形的確切病因及發(fā)病機理尚未完全闡明，多認(rèn)為本病同病毒感染、藥物和基因突變有關(guān)[17]。根據(jù)耳蝸不同時段的胚胎發(fā)育特點，Senn?aroglu等提出Mondini畸形發(fā)生于胚胎8周前耳蝸發(fā)育發(fā)生逃逸，蝸軸發(fā)育不良，頂中轉(zhuǎn)融合成一囊腔，且認(rèn)為雙側(cè)的耳蝸前庭畸形的病因可能與遺傳因素有關(guān),而單側(cè)發(fā)病者受外界因素影響致病可能性大[14]。本家系中根據(jù)顳骨CT和聽力結(jié)果，診斷Ⅱ:1、Ⅲ:1和Ⅲ:2患有雙側(cè)Mondini畸形。因此，本文中的父親和異卵雙生小孩的Mondini畸形病例強烈支持遺傳因素可能參與了本病的發(fā)生。據(jù)家系圖分析（圖1），I:1和Ⅱ:2無表型，而其子代患病，故推測為I:1和Ⅱ:2攜帶者，因此本家系為常染色體隱性遺傳方式可能性大；然而，當(dāng)先證者父親是因新生突變出現(xiàn)表型時，該家系也可是常染色體顯性遺傳模式。

表1 家系成員聽力學(xué)和影像學(xué)檢查情況Table 1 The audiometry and image examination of family members

近年來對不同基因參與耳蝸發(fā)育過程研究的深入，許多基因的異常已被懷疑同內(nèi)耳畸形和聽力減退相關(guān)，包括SLC26A4、TBX1[18]、EYA1[19]和FGFR3[20]基因等。Huang等認(rèn)為經(jīng)典Mondini畸形與SLC26A4基因突變密切相關(guān)，而不伴前庭水管擴大的內(nèi)耳畸形即使患者的耳蝸畸形程度與Mondini畸形相同或相近，但與SLC26A4基因突變關(guān)系不大[21,22]。本家系SLC26A4基因檢測結(jié)果也與這一觀點相符。其次，動物模型上發(fā)現(xiàn)，TBX1基因的純合突變，可致25%小鼠耳蝸少于1.5轉(zhuǎn)，提示Tbx1基因參與了胚胎發(fā)育過程中耳蝸上皮間葉組織的分化[18]。此外，基于本課題組對Mondini小型豬模型常伴白化現(xiàn)象的觀察[23]，推測MITF基因突變可能同Mondini畸形的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，故對本家系還進(jìn)行了MITF基因檢測，未發(fā)現(xiàn)異常。然而，在非綜合征性Mondini畸形患者中，以上基因突變?nèi)晕幢淮_定同本病相關(guān)。鑒于本家系SLC26A4和MITF基因檢測結(jié)果，認(rèn)為本家系引起雙側(cè)耳蝸Mondini畸形的突變位點并非位于SLC26A4和MITF基因上。因此，對本家系耳蝸致畸基因的檢測，可進(jìn)一步擴大至全基因組，利用新一代基因組測序技術(shù)，篩選出導(dǎo)致本家系Mondini畸形的可疑異常候選基因，并指導(dǎo)該家系生育，避免患病嬰兒再次出生。

本家系是十分罕見的非綜合征性Mondini畸形病例，對深入研究Mondini畸形的分子病理機制具有重要的研究應(yīng)用價值，對該家系的DNA檢測，也有望在基因遺傳方面對Mondini畸形的發(fā)病機理有新的認(rèn)識。

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Nonsyndromic Mondini Dysplasia in a Chinese family

PENG Hong1，YANG Le1，GONG Pinggui1，GUO Weiwei2，YANG Shiming1
1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery,Guangdong No.2 Provincial People’s Hospital affiliated with Southern Medical University,Guangzhou 510310,China
2 Department of Otolaryngology,Head&Neck Surgery,Institute of Otolaryngology,Chinese PLA General Hospital, Beijing,100853,China

Objective To report audiological and inheritance patterns of familial nonsyndromic Mondini dysplasia (MD)in a Chinese family.Methods Clinical data,including audiometric and CT imaging results,from a family with MD were collected.The phenotypic properties and possible hereditary modes were analyzed.Results The propositus were a pair of male heterozygotic twins(Ⅲ:1,Ⅲ:2).Based on audiometric and imagological examinations,three patients in this family, including the father(Ⅱ:1)of the twins,were diagnosed with bilateral nonsyndromic MD.The two propositus were tested using a common deafness gene chip covering the SLC26A4,GJB2,GJB3,mitochondrial 12S rRNA and MITF genes and by whole exome sequencing for MITF genes.No mutation was found in this family on these genes.Conclusion According to pedigree mapping,autosomal recessive inheritance is considered to be the most probable inheritance pattern in this family.It is also possible that the mutation may have been passed to the two propositus in a dominant manner,owing to de novo mutations in the father.However,common deafness gene chip and test for candidate MITF revealed no mutations.MD in this family may be caused by unknown pathogenic genes that will require more comprehensive gene testing.

Monidini dysplasia;hearing loss;SLC26A4 and MITF genes

R764.73

A

1672-2922（2016）04-526-5

2016-7-30審核人：翟所強）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.04.019

國家自然科學(xué)基金（81572666）

彭宏，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：聽覺植入與耳顯微外科彭宏和楊樂為并列第一作者

楊仕明，Email:yangsm301@263.net