濟(jì)寧市耳聾基因普遍篩查模式探索

孫磊

濟(jì)寧市婦幼保健院聽力診斷中心（濟(jì)寧272100）

·臨床研究·

濟(jì)寧市耳聾基因普遍篩查模式探索

孫磊

濟(jì)寧市婦幼保健院聽力診斷中心（濟(jì)寧272100）

目的 通過對濟(jì)寧市新生兒進(jìn)行耳聾基因普遍篩查，了解新生兒耳聾基因的攜帶情況，探討地市級婦幼保健院開展耳聾基因普遍篩查的模式。方法2015年4月20日至11月20日在濟(jì)寧市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)出生的38903名新生兒接受了耳聾基因篩查，與另外29種遺傳代謝病同步采集血片；對照組為2013年耳聾基因單獨(dú)篩查組和2015年4月1日至10月31日聽力篩查組。應(yīng)用飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)對中國人常見GJB2、GJB3、SLC26A4和線粒體12srRNA等4個(gè)耳聾易感基因共20個(gè)熱點(diǎn)突變位點(diǎn)進(jìn)行檢測[GJB2(35delG、167delT、176_191de116、235delC、299_300delAT),GJB3(538C→T、547G→A),SLC26A4(281C→T、589G→A、IVS7-2A→G、1174A→T、1226G→A、1229C→T、IVS15+5G→A、1975G→C、2027T→A、2162C→T、2168A→G),線粒體12S rRNA(1494C→T、1555A→G)]。對于耳聾基因攜帶者在3個(gè)月內(nèi)采用自動聽性腦干反應(yīng)(auto auditory brainstem response,AABR)篩查隨訪或接受常規(guī)聽力診斷，聽力診斷檢查項(xiàng)目包括：聲導(dǎo)抗、診斷型耳聲發(fā)射、腦干誘發(fā)電位(ABR)、40Hz聽覺事件相關(guān)電位(40Hz-AERP）。結(jié)果 含耳聾基因的30種遺傳代謝病篩查率85.47%，高于耳聾基因單獨(dú)篩查率59.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。38903例新生兒中攜帶有耳聾基因突變者2179例，耳聾基因突變攜帶率為5.60%(2179/38903)，其中GJB2純合突變8例，復(fù)合雜合6例，雜合1028例，共1042例，攜帶率為2.68%(1042/38903)；GJB3雜合突變162例，攜帶率為0.42%(162/38903)；SLC26A4純合突變2例，復(fù)合雜合6例，雜合突變843例，共851例，攜帶率為2.19%(851/38903)；線粒體12SrRNA同質(zhì)突變85例，異質(zhì)性突變11例，共96例，攜帶率為0.25%(96/38903)；GJB2合并SLC26A4突變共18例，GJB2合并GJB3突變共2例，GJB3合并SLC26A4突變共4例，SLC26A4合并線粒體12SrRNA同質(zhì)突變3例，GJB2合并SLC26A4和線粒體12SrRNA同質(zhì)突變1例，GJB2 167delT,TT位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)突變。1557例耳聾基因雜合攜帶者做到了召回聽力隨訪，隨訪率71.45%(1557/2179)，低于同期聽力篩查組的隨訪率95.14%(431/453)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。3個(gè)月內(nèi)最終確診聽力損失25例。結(jié)論 耳聾基因與29種遺傳代謝病同步篩查更易被家長接受，篩查后的隨訪有待加強(qiáng)，篩查的位點(diǎn)可以適當(dāng)調(diào)整。

新生兒，聽覺損失，耳聾基因，普遍篩查

聽力和耳聾基因聯(lián)合篩查近年受到重視[1-2]，在全國逐步開展起來，耳聾基因篩查主要集中在直轄市、省會城市和經(jīng)濟(jì)較為發(fā)達(dá)的地區(qū)，篩查的例數(shù)多少不一，有的只在本地區(qū)的少數(shù)醫(yī)院開展，而且篩查的耳聾基因種類和位點(diǎn)不統(tǒng)一[3-14]。目前，耳聾基因篩查的準(zhǔn)入和收費(fèi)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，前期的耳聾基因篩查多采用免費(fèi)方式，但是免費(fèi)增加了當(dāng)?shù)氐呢?cái)政負(fù)擔(dān)，不利于耳聾基因普遍篩查，尤其是篩查的可持續(xù)性發(fā)展。什么樣的耳聾基因篩查模式適合地級市，尤其是經(jīng)濟(jì)不是特別發(fā)達(dá)的地區(qū)，是我們思考的問題[15,16]。經(jīng)2015年濟(jì)寧市人民代表大會審議，濟(jì)寧市耳聾基因普遍篩查列入為民辦的實(shí)事，于2015年4月啟動，經(jīng)過對全市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)集中培訓(xùn)，縣市區(qū)婦幼保健院強(qiáng)化培訓(xùn)，濟(jì)寧市婦幼保健院牽頭督導(dǎo)，濟(jì)寧市的耳聾基因普遍篩查取得了初步經(jīng)驗(yàn)，希望對地市級婦幼保健院的耳聾基因普遍篩查工作起到借鑒作用。

1 對象和方法

1.1 對象

2015年4月20日至2015年11月20日耳聾基因普遍篩查組，夫妻一方為濟(jì)寧市戶籍且在濟(jì)寧市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)生產(chǎn)的，自愿接受耳聾基因篩查的，簽署知情同意書，市級財(cái)政每例補(bǔ)償130元，自己負(fù)擔(dān)130元，共篩查38903例。對照組：2013年6月至12月，夫妻一方為濟(jì)寧市戶籍且在濟(jì)寧市婦幼保健院聽力中心接受聽力診斷的新生兒，自愿接受耳聾基因免費(fèi)篩查，簽署知情同意書，市級財(cái)政每例補(bǔ)貼600元，共篩查245例。

1.2 方法

30種遺傳代謝病同步采集血片；耳聾基因篩查采集新生兒的足跟血2滴，樣本送深圳華大公司，應(yīng)用飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)對新生兒進(jìn)行耳聾基因篩查[17-19]，對GJB2、GJB3、SLC26A4和線粒體12srRNA等4個(gè)常見耳聾易感基因進(jìn)行檢測，檢測位點(diǎn)包含4個(gè)基因的20個(gè)熱點(diǎn)突變：[GJB2(35delG、167delT、176_191del16、235delC、299_300delAT)，SLC26A4( 281C＞T、589G＞A、IVS7-2A＞G、1174A＞T、1226G＞A、1229C＞T、IVS15+5G＞A、1975G＞C、2027T＞A、2162C＞T、2168A＞G),GJB3(538C＞T、547G＞A)，MT-RNR1（12S rRNA）(1555A＞G、1494C＞T)]。

1.3 隨訪模式

耳聾基因陽性報(bào)告一般集中發(fā)送，濟(jì)寧市婦幼保健院聽力中心接到陽性報(bào)告后，轉(zhuǎn)發(fā)給助產(chǎn)機(jī)構(gòu)。陽性報(bào)告中，如果孩子出生醫(yī)院位于濟(jì)寧市區(qū)，由濟(jì)寧市婦幼保健院聽力中心負(fù)責(zé)通知家長；其余的由各縣市區(qū)婦幼保健院通知，濟(jì)寧市婦幼保健院負(fù)責(zé)定期督導(dǎo)檢查，督導(dǎo)結(jié)果與各縣市區(qū)的評優(yōu)掛鉤。聽力初篩通過的，在3個(gè)月內(nèi)采用自動聽性腦干反應(yīng)(auto auditory brainstem response,AABR)篩查隨訪；初篩未通過的，加做畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)，如果AABR和DPOAE篩查均通過，囑每6個(gè)月復(fù)診1次，直至3周歲；如果AABR和DPOAE篩查均未通過，囑3月齡時(shí)復(fù)診，接受聽力診斷；如果AABR通過而DPOAE篩查未通過，囑5月齡時(shí)復(fù)診，接受聽力診斷；對復(fù)篩未通過的、純合、復(fù)合雜合突變及直系親屬有聾啞人的采用常規(guī)聽力學(xué)診斷，檢查項(xiàng)目包括：聲導(dǎo)抗、診斷型耳聲發(fā)射、腦干誘發(fā)電位(ABR)、40Hz聽覺事件相關(guān)電位(40Hz-AERP）。囑如果發(fā)現(xiàn)孩子對聲音反應(yīng)不靈敏，及時(shí)復(fù)診。

2 結(jié)果

2.1 耳聾基因及突變位點(diǎn)的頻數(shù)和比率：2015年4月20日至2015年11月20日活產(chǎn)新生兒46349例，聽力初篩45515例，耳聾基因采血篩查38903例，2179例攜帶耳聾基因突變位點(diǎn)(按人計(jì)算，單個(gè)基因與兩種及以上基因不重復(fù)計(jì)算)；如果每種基因單獨(dú)計(jì)算，基因的總突變例數(shù)是2206例。耳聾基因及突變位點(diǎn)的頻數(shù)和比率分別見表1、表2。

每種基因單獨(dú)計(jì)算，例數(shù)增加，在總突變例數(shù)和總?cè)藬?shù)中所占比率略提高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。截至2015年11月20日GJB2 167delT,TT位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)突變。GJB3的538C＞T CT位點(diǎn)比547G＞A GA位點(diǎn)攜帶率高，在總突變例數(shù)和總?cè)藬?shù)中所占比率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。MT-RNR1（12S rRNA）1494C＞T TT位點(diǎn)只發(fā)現(xiàn)一例。11個(gè)SLC26A4 (PDS)的位點(diǎn)均發(fā)現(xiàn)攜帶者，6例SLC26A4(PDS)復(fù)合雜合突變，3例有281C＞T CT雜合突變位點(diǎn)。

表1 四種基因的突變頻數(shù)及在總突變例數(shù)和總?cè)藬?shù)中所占比率(降序排序)Table 1 Mutation frequency and percentage among whole mutation cases or population(descending)

表2 四種基因的突變頻數(shù)(每種基因單獨(dú)計(jì)算)及在總突變例數(shù)和總?cè)藬?shù)中所占比率(降序排序)Table 2 Mutation frequency and percentage among whole mutation cases or population(every gene counted individually, descending)

2.2 攜帶耳聾基因的聾兒特例

一例SLC26A4(PDS)復(fù)合雜合突變，初篩雙側(cè)通過，經(jīng)過聽力診斷，目前聽力正常；一例SLC26A4 (PDS)雜合突變，已經(jīng)在縣婦幼復(fù)篩，雙側(cè)未通過，經(jīng)聽力診斷，確診雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，腦干誘發(fā)電位左側(cè)40dBnHL，右側(cè)50 dBnHL，3月時(shí)于外院復(fù)查，雙側(cè)50 dBnHL；另一例SLC26A4(PDS)雜合突變，已經(jīng)在縣婦幼初篩，雙側(cè)通過，經(jīng)AABR篩查，雙側(cè)未通過，當(dāng)時(shí)給予聽力診斷，確診雙側(cè)極重度感音神經(jīng)性聾。一例235delC C.DEL,IVS7-2A＞G AG,1555A＞G GG同質(zhì)性突變，經(jīng)聽力診斷，確診雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，腦干誘發(fā)電位雙側(cè)60dBnHL。一例GJB2雜合突變，已經(jīng)在縣婦幼復(fù)篩，雙側(cè)未通過，經(jīng)聽力診斷，確診雙側(cè)感音神經(jīng)性聾，腦干誘發(fā)電位雙側(cè)55dBnHL。

2.3 篩查率和隨訪

從2015年4月20日至2015年11月20日，耳聾基因普遍篩查率85.47%；2013年6月至12月，濟(jì)寧市婦幼保健院聽力中心診斷新生兒411例，其中245例接受耳聾基因篩查，篩查率59.61%（245/411），與耳聾基因單獨(dú)篩查相比，同步采血的耳聾基因普遍篩查提高了篩查率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。同期聽力篩查率98.20%，高于耳聾基因普遍篩查率85.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。1557例耳聾基因雜合攜帶者做到了“召回”聽力隨訪，隨訪率71.45%(1557/2179)；2015年4月1日至2015年10月31日，聽力篩查復(fù)篩未通過453例，聽力診斷431例，聽力篩查的隨訪率95.14%(431/453)，耳聾基因普遍篩查的隨訪率低于聽力篩查的隨訪率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。1557例耳聾基因攜帶者初篩未通過56例，未通過率3.60%，同期聽力初篩45515例，未通過3187例，未通過率7.00%，耳聾基因攜帶者初篩未通過率低于總?cè)巳旱奈赐ㄟ^率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)。3個(gè)月內(nèi)最終確診聽力損失25例，另外16例拒絕AABR篩查，簽字拿走耳聾基因報(bào)告單。

3 討論

3.1 定期督導(dǎo)、同步采血

濟(jì)寧市婦幼保健院牽頭定期督導(dǎo)，內(nèi)容包括政策執(zhí)行、技術(shù)輔導(dǎo)和軟件指導(dǎo)、服務(wù)監(jiān)督等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)采血率(篩查率)的問題，2015年5月督導(dǎo)一次，當(dāng)時(shí)篩查率最低96%，最高100%，平均98%，后來未再督導(dǎo)，至2015年11月20日，篩查率85.47%，篩查率降低，說明定期督導(dǎo)的重要性；耳聾基因普遍篩查率低于聽力篩查率，提示耳聾基因篩查剛起步。30種遺傳代謝病同步采血，篩查率大于耳聾基因單獨(dú)篩查，這提示與29種遺傳代謝病同步采血篩查，家長易于接受。

3.2 隨訪模式

從濟(jì)寧市的實(shí)際情況看，電話通知是不可替代的手段，尤其是各縣市區(qū)婦幼保健院專人負(fù)責(zé)，對于“召回”新生兒是不可缺少的一環(huán)。如果只是咨詢，不做檢查，難以消除家長的疑慮；對聽力篩查通過、單雜合突變的孩子采用AABR，是家長不能接受聽力診斷情況下的一種嘗試，也是濟(jì)寧市耳聾基因普遍篩查后，隨訪工作的一個(gè)缺陷，因?yàn)锳ABR存在假陰性[20]。耳聾基因攜帶者的初篩未通過率低于總?cè)巳旱某鹾Y未通過率，從一個(gè)側(cè)面反映了開展耳聾基因篩查的難度，召回隨訪比苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能低下癥難，因?yàn)闆]有檢測數(shù)值的高低或者不通過，家長難以接受召回。2例GJB2復(fù)合雜合突變和1例SLC26A4(PDS)復(fù)合雜合突變初篩均通過，1例重度聾兒SLC26A4(PDS)雜合突變初篩通過，提示耳聾基因篩查、召回及腦干誘發(fā)電位檢查的必要性。截至目前，通過耳聾基因篩查只發(fā)現(xiàn)了上述3例攜帶GJB2或SLC26A4雙等位基因突變（純合或復(fù)合雜合突變）通過了聽力篩查；除了1例3種基因突變未通過聽力篩查，其余99例攜帶線粒體突變的新生兒均通過了聽力篩查。MT-RNR1（12S rRNA）攜帶者，均提供藥物性聾貼卡。隨訪到的GJB3攜帶者，未發(fā)現(xiàn)AABR未通過的例子，向家長說明GJB3雜合突變也可能導(dǎo)致高頻聽力下降，定期隨訪。在知情同意書上寫明、對隨訪到的家長進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)、目前開展的耳聾基因篩查只查常見的熱點(diǎn)突變、非熱點(diǎn)突變需要做基因全測序。本文聾兒特例中，單基因雜合突變、3種基因的突變也出現(xiàn)了程度不等的耳聾，因?yàn)閱位虻碾s合突變也存在遲發(fā)性聽力損失的可能性[21,22]，對于聽力初篩未通過的，只要是耳聾基因攜帶者，爭取做聽力診斷；即使AABR雙側(cè)通過，也讓家長簽字、囑家長密切觀察、定期隨訪，建議做相關(guān)基因位點(diǎn)的全測序，避免醫(yī)療糾紛；對于拒絕接受聽力診斷和/或AABR篩查的，或者要求到外院檢查的，都要求家長簽字。耳聾基因隨訪率71.16%，低于2015年同期聽力篩查隨訪率95.14%，原因可能如下：聽力篩查已經(jīng)通過，對耳聾基因不熟悉等，后期的遺傳咨詢、聽力檢查隨訪模式還有待改進(jìn)[23-25]。

3.3 位點(diǎn)選擇

GJB2 167delT,TT位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)突變，可能篩查的例數(shù)還不夠多或者濟(jì)寧市少數(shù)民族人口比例低，已經(jīng)與深圳華大公司溝通，建議調(diào)整GJB2篩查位點(diǎn)。11個(gè)SLC26A4(PDS)的位點(diǎn)均發(fā)現(xiàn)攜帶者，6例SLC26A4(PDS)復(fù)合雜合突變，3例有281C＞T CT雜合突變位點(diǎn)，提示如果耳聾基因只篩查9個(gè)或者15個(gè)位點(diǎn)，特別是SLC26A4(PDS)，如果篩查位點(diǎn)少，就顯得不夠充分，容易漏診，在成本能接受的前提下，SLC26A4(PDS)的位點(diǎn)查的越多越好。雖然MT-RNR1（12S rRNA）1494C＞T TT位點(diǎn)只發(fā)現(xiàn)一例，但不檢查這個(gè)位點(diǎn)，將導(dǎo)致漏診。

從濟(jì)寧市耳聾基因普遍篩查的初步探索，可以得到以下啟示：經(jīng)過地級市人民代表大會審議，列入為民辦的實(shí)事，耳聾基因的普遍篩查就有了制度保證；爭取財(cái)政補(bǔ)貼，減輕家長的負(fù)擔(dān)，家長易于接受；與其他遺傳代謝病同步采血篩查，家長易于接受。當(dāng)然，從長遠(yuǎn)來看，地級市婦幼保健院自己購置設(shè)備、獲取資質(zhì)，是保證耳聾基因普遍篩查可持續(xù)發(fā)展的必由之路。

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The Jining model of universal newborn deafness gene screening

SUN Lei
Hearing center,Jining Maternal and Children Care Hospital,12 Gongxiao Road,Jining 272100

To report universal deafness gene screening among newborns in Jining for evaluating carrying status of deafness genes,and discuss models of universal screening at local maternal and children care facilities.Methods Deafness gene screening was administered to 38,903 newborns at maternal care centers in Jining between mid-April and mid-November,2015.Blood samples were collected as part of screening that included another 29 hereditary and metabolism diseases.Deafness gene screening data completed from 2013 and hearing screening data in 2015 were used as controls.Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization Time of Flight Mass Spectrometry(MALDI-TOF-MS) was used to detect four common deafness genes including twenty hot mutation points[GJB2(35delG,167delT,176_ 191de116,235delC and 299_300delAT),GJB3(538C→T and 547G→A),SLC26A4(281C→T,589G→A,IVS7-2A→G,1174A→T,1226G→A,1229C→T,IVS15+5G→A,1975G→C,2027T→A,2162C→T and 2168A→G),12S rRNA (1494C→T and 1555A→G)].Auto auditory brainstem response(AABR)testing was used to screen,and acoustic im-pedance,otoacoustic emissions,auditory brainstem responses and 40Hz-AERPs were used to complete diagnosis.The diagnosis time was under 3 months of age.Results The rate of screening of the 30 diseases including deafness was higher than that of deafness gene screening alone(P＜0.001).Gene mutations were detected in 2179 cases(5.60%,2179/ 38903),including homozygote GJB2 mutations(n=8),compound heterozygote GJB2 mutations(n=6),heterozygote GJB2 mutations(n=1028),heterozygote GJB3 mutations(n=162),homozygote SLC26A4 mutations(n=2),compound heterozygote SLC26A4 mutations(n=6),heterozygote SLC26A4 mutations(n=843),homogeneous 12SrRNA mutations(n=85),and heterogeneous12SrRNA mutations(n=11).Total mutation carrier frequency was 2.68%for GJB2,0.42%for GJB3,2.19%for SLC26A4 and 0.25%for 12SrRNA.Simultaneous detection of GJB2 and SLC26A4 mutations were identified in 18 cases,GJB2 and GJB3 mutations in 2 cases,GJB3 and SLC26A4 mutations in 3 cases, SLC26A4 and 12SrRNA mutations in 4 cases,and GJB2,SLC26A4 and 12SrRNA mutations in 1 case.GJB2 167delT,TT mutation was not found.Recalls were made for 1557 neonates carrying gene mutations.The follow-up rate(71.45%, 1557/2179)was lower than that in the hearing screening group(95.14%,431/453)(P＜0.001).Permanent hearing loss was confirmed in 25 cases within 3 months.Conclusion Deafness gene screening is more acceptable to parents if administered as part of screening with other 29 hereditary and metabolic diseases.Follow-up should be enforced on deafness gene carriers.Mutation points being screened may be optimized.

Newborn,Hearing loss,Deafness gene,Universal screening

R764.43

A

1672-2922（2016）05-649-5

2015-12-24審核人：翟所強(qiáng)）

10.3969/j.issn.1672-2922.2016.05.019

孫磊，研究生，副主任醫(yī)師，研究方向:臨床聽力學(xué)、耳聾基因

孫磊，Email:enptsun@163.com