依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者鐵蛋白及氧化應(yīng)激反應(yīng)的變化

魏劍芬 程 燕 吳乃君 王 穎

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科;①老年病科 河北唐山 063000

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依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者鐵蛋白及氧化應(yīng)激反應(yīng)的變化

魏劍芬 程 燕①吳乃君 王 穎

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科;①老年病科 河北唐山 063000

①目的 觀察糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者應(yīng)用依帕司他治療前后血清鐵蛋白(SF)及氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的變化，探討依帕司他對DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及高鐵蛋白血癥的改善作用。②方法 DPN患者100例，按照數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50例。觀察組給予燈盞花素針50mg，1次/d,靜滴2周;依帕司他片50mg，3次/d，口服12周。對照組50例，僅給予燈盞花素針50mg，1次/d，靜滴2周。觀察兩組患者治療前及治療12周后血清超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)、SF水平變化。③結(jié)果 治療12周后兩組患者血清MDA、SF含量較治療前降低，觀察組明顯低于對照組(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，觀察組明顯高于對照組(P<0.01)。④結(jié)論 依帕司他對于DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及高鐵蛋白血癥有改善作用。

2型糖尿病 糖尿病周圍神經(jīng)病變 依帕司他 鐵蛋白 氧化應(yīng)激

糖尿病患者合并神經(jīng)病變發(fā)生率較高，可累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)及自主神經(jīng)，產(chǎn)生疼痛、麻木、運(yùn)動異常及自主神經(jīng)功能障礙。糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral nephropathy， DPN)晚期可導(dǎo)致肢體致殘，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，其發(fā)生機(jī)制主要與多元醇通路的激活、己糖胺途徑的激活、蛋白激酶(PKC)途徑的激活、糖基化終末產(chǎn)物的形成、氧化應(yīng)激等有關(guān)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)微量元素與糖尿病各器官并發(fā)癥關(guān)系密切，參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。鐵是體內(nèi)含量最多的元素，鐵過載導(dǎo)致重要器官的損害和功能障礙。神經(jīng)病變病因復(fù)雜，單種藥物治療達(dá)不到理想的效果，治療上需要多種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。依帕司他是醛糖還原酶(AR)抑制劑,近年來用于DPN的治療效果較好。為探討依帕司他對于DPN發(fā)病機(jī)制的干預(yù)作用，我們檢測了50例DPN患者應(yīng)用依帕司他治療12周前后血清鐵蛋白(SF)、超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽 (GSH)、丙二醛(MDA)水平變化，并與未應(yīng)用依帕司他的50例DPN患者進(jìn)行對比，目的是探討依帕司他對于DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和高鐵蛋白血癥的改善程度。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2014年10月～2015年12月收治的DPN患者共100例，男53例，女47例，年齡40～78歲；平均(54.26±8.47)歲。均符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2小時血糖≥11.1mmol/L。DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1980～1985年WHO糖尿病周圍神經(jīng)病變國際協(xié)作研究的標(biāo)準(zhǔn):①2型糖尿??；②均為緩慢進(jìn)展型DPN，表現(xiàn)為肢體感覺異常，出現(xiàn)麻木、蟻行感、針刺感、疼痛、燒灼感或如踩棉花等不同程度的感覺障礙；③神經(jīng)系統(tǒng)檢查:膝、跟鍵反射減弱或消失，肢體深、淺感覺障礙，或出現(xiàn)“手套、襪套樣”改變；④肌電圖檢查提示運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)障礙，運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)<45m/s，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)<40m/s；⑤除外其他原因引起的周圍神經(jīng)病變。具備其中2項或2項以上者即可。排除其他原因所引起周圍神經(jīng)病變(如化學(xué)物質(zhì)損害、藥物中毒、營養(yǎng)障礙等引起的周圍神經(jīng)病變)。

1.2 分組及治療方案 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將100例DPN患者分為觀察組和對照組各50例。兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性了，見表1。觀察組給予燈盞花素針50mg,1次/d，靜滴2周；依帕司他片(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)50mg，3次/d,口服12周。對照組僅給予燈盞花素針50mg,1次/d，靜滴2周。 每位患者均采用胰島素控制血糖，檢測治療前后血清SOD、GSH、MDA、SF水平。

表1 兩組患者入院時一般指標(biāo)的比較±s,n=50)

組別男/女膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)空腹血糖(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)空腹胰島素(mIU/L)HOMA?IR對照組27/236．38±1．274．78±1．1814．58±3．8112．87±2．2516．35±3．027．89±1．06觀察組26/247．04±1．584．96±1．7315．12±4．1813．18±3．3615．97±3．328．05±1．85

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療12周后兩組患者血清MDA含量較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.01)。說明依帕司他對DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)有所改善。

表2 兩組患者治療前、后血清SOD、GSH、MDA水平的比較

注：與對照組比，*P<0.01;與治療前比，#P<0.01

2.2 兩組治療前、后SF水平比較 治療后兩組患者血清SF含量較治療前降低，且治療組明顯低于對照組(P<0.01)。說明依帕司他對于高鐵蛋白血癥有干預(yù)作用。見表。

表3 兩組治療前、后血清SF水平的比較(ng/mL)

注：與對照組比，*P<0.01;與治療前比，#P<0.01

3 討論

DPN的發(fā)病機(jī)制與長期高血糖導(dǎo)致的一系列微循環(huán)改變、代謝障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、過量氧化自由基產(chǎn)生和自身免疫異常等因素密切相關(guān)。代謝紊亂、中毒、缺血再灌注及藥物等因素均可引起氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激可以直接或間接對周圍神經(jīng)產(chǎn)生損傷，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變。微量元素鐵的代謝影響葡萄糖代謝，SF水平影響糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，可能通過以下機(jī)制促進(jìn)DPN的發(fā)生及進(jìn)展：①催化氧化應(yīng)激使自由基生成增多，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，導(dǎo)致神經(jīng)組織發(fā)生缺血、缺氧。②氧自由基又可進(jìn)一步在游離鐵的作用下，形成氧化性更強(qiáng)大的羥自由基或超鐵氧離子，直接損傷神經(jīng)組織。③減少神經(jīng)生長因子，使神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)成分過氧化、變性，損傷周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能[1]。體內(nèi)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)包括內(nèi)源性抗氧化酶如SOD、GSH，MAD的水平可以間接反映機(jī)體細(xì)胞受自由基損傷的程度。MDA與SOD是反映機(jī)體氧化應(yīng)激的指標(biāo)[2]。SOD能清除超氧化物陰離子，保護(hù)細(xì)胞免受損傷，對機(jī)體氧化與抗氧化平衡具有重要作用，SOD的水平可以反映機(jī)體的抗氧化能力。SOD能夠特異性地清除體內(nèi)游離的二價鐵，改變體內(nèi)鐵的代謝，干預(yù)高鐵蛋白血癥[3]。GSH的生成需要還原型輔酶Ⅱ(NAPDH)，在高血糖時多元醇途徑激活可增加氧化應(yīng)激，通過消耗NAPDH而導(dǎo)致GSH生成減少。PKC途徑激活時能夠激活磷酸化轉(zhuǎn)錄因子的基因，從而改變基因表達(dá)的平衡而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。晚期糖基化終末產(chǎn)物形成(AGE)，主要通過與受體(RAGE)結(jié)合從而實現(xiàn)細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激，引起GSH、維生素E的減少；醛糖還原酶(AR)在體內(nèi)具有催化神經(jīng)組織內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)換為山梨醇和果糖的作用，抑制細(xì)胞對肌醇的攝取，使細(xì)胞內(nèi)山梨醇、果糖堆積，細(xì)胞內(nèi)肌醇耗竭，Na+-K+-ATP酶活性下降，神經(jīng)軸索變性和脫髓鞘的改變。依帕司他是一種羧酸衍生物，是可逆性的醛糖還原酶非競爭性抑制劑，能抑制DPN患者紅細(xì)胞中山梨醇的積累，改善患者神經(jīng)功能障礙和自覺癥狀[4]。依帕司他主要是通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞器，并在線粒體中聚體，增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)、卵磷脂的合成，另外提高軸漿蛋白的輸送和軸索的再生，使神經(jīng)元的生長明顯增強(qiáng)，最終使受損的神經(jīng)纖維和髓鞘得到修復(fù)，從而發(fā)揮對中樞及外周神經(jīng)纖維功能完整性的保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善[7]。動物實驗表明,依帕司他能抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經(jīng)、紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜中山梨醇的累積，提高運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)機(jī)能。古東海[5]等研究表明依帕司他還可有效改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度及神經(jīng)纖維的滲出、水腫，通過抑制PKC信號通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的生成，改善神經(jīng)血管功能。黃偉東[6]等應(yīng)用燈盞花素和依帕司他治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病變顯示依帕司他對醛糖還原酶通路的抑制可以減少氧化應(yīng)激，有效延緩糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展速度，改善糖尿病患者的相關(guān)癥狀。王楊[8]等應(yīng)用依帕司他治療DPN顯示在提高周圍神經(jīng)的傳導(dǎo)速度的同時，還可降低MDA水平，提高SOD、GSH水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力，降低組織的損傷，推測這種治療DPN的差異是由于依帕司他在抗氧化應(yīng)激能力和降低氧化應(yīng)激對組織損傷方面的作用。本研究顯示DPN患者應(yīng)用依帕司他治療12周后血清SF、MDA含量較治療前降低，并明顯低于對照組(P<0.01)；血清SOD、GSH水平升高，且高于對照組(P<0.01)，與文獻(xiàn)報道的結(jié)論一致。認(rèn)為依帕司他對于DPN患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及高鐵蛋白血癥有干預(yù)作用。DPN患者長期口服依帕司他可能從發(fā)病機(jī)制方面起到治療效果。

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(2016-03-11 收稿)(張愛國 編輯)

Changes of serum ferritin and the reaction of oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment

WEIJianfen,CHENGYan,WUNaijun,etal

(AffiliatedHospitaltoNorthChinaUniversityofScienceandTechnology,Tangshan063000,China)

Objective To observe the changes of serum ferritin and the reaction of oxidative stress in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment.To explore the improve effect of oxidative stress and high ferritin in patients with diabetic peripheral neuropathy with epalrestat treatment.Methods A total of 100 patients which were divided into observation group and control group 50 cases each group according to random number table method.In the control group were receiving breviscapine 50mg，iv qd for two weeks,The observation group were additionally given epalrestat 50mg, oral tid for twelve weeks on the basis of the control group. And observed the levels change of Serum Ferritin (SF),serum superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), malondialdehyde (MDA) before and after twelve weeks in two groups. Results The two groups after treatment，the serum MDA and SF contents were lower than those before therapy,The observation group was significantly lower than that of the control group(P<0.01)；The levels of serum SOD、GSH increased after treatment in two groups, The observation group was significantly higher than that of control group(P<0.01).Conclusion Epalrestat can improve oxidative stress and high ferritin in patients with diabetic peripheral neuropathy.

Type 2 diabetes.Diabetic peripheral nephropathy. Epalrestat.Serum ferritin.Oxidative stress

2015年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計劃項目(編號：20150504)。

魏劍芬(1971-)，女，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：糖尿病及慢性并發(fā)癥。

R 587.2

A

2095-2694(2016)06-447-04