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    芒柄花素的現(xiàn)代研究進(jìn)展

    2017-04-04 12:49:29健,孫瑜,陳磊,喬
    關(guān)鍵詞:芒柄花素雞血藤

    王 健,孫 瑜,陳 磊,喬 夕

    (1.天津市兒童醫(yī)院,天津300074; 2.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津300193)

    異黃酮類化合物芒柄花素(Formononetin,F(xiàn)MN,7-羥基-4′-甲氧基異黃酮)又稱刺芒柄花素、芒柄花黃素,廣泛存在于黃芪、甘草、葛根、紅三軸草等豆科植物中,易溶于甲醇、乙酸乙酯、乙醚、稀堿溶液,難溶于水[1-2]?,F(xiàn)代藥理研究表明,芒柄花素具有抗腫瘤、降血脂、抗心律不齊、抗菌、解痙攣、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、雌性激素等作用,能夠改善動(dòng)脈粥樣硬化病變,還具有清除氧自由基、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用[3-4],廣泛應(yīng)用于臨床,療效顯著。本文對(duì)芒柄花素的相關(guān)藥理作用及其機(jī)制、不同藥材中芒柄花素的提取及含量檢測(cè)方法進(jìn)行研究,進(jìn)一步闡述其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值,并對(duì)近年來(lái)芒柄花素相關(guān)衍生物的研究狀況進(jìn)行總結(jié)歸納。

    1 芒柄花素的藥理作用及其機(jī)制研究

    1.1 抗腫瘤作用

    芒柄花素具有抗癌作用,可防治乳腺癌、前列腺癌以及結(jié)腸癌。張蕾等[5]認(rèn)為芒柄花素能降低老年晚期肺癌患者胸水和血清中基質(zhì)金屬蛋白酶 2(MMP-2)、內(nèi)皮抑素(ES)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管內(nèi)皮素生長(zhǎng)因子(VEGF)等指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平,臨床療效顯著,能有效改善患者生存質(zhì)量,對(duì)臨床治療老年晚期肺癌具有重要意義。另有文獻(xiàn)報(bào)道,使用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測(cè)芒柄花素單獨(dú)或聯(lián)合Akt抑制劑(MK206)對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制情況,結(jié)果表明,芒柄花素可有效抑制多種不同乳腺癌細(xì)胞(MCF-7、SKBR-3、MDA-MB-468、MDA-MB-231、BT-474)的增殖,從而起到抗腫瘤的作用[6-7]。

    1.2 雌性激素樣作用

    芒柄花素因其結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似,而具有雌激素樣作用。作為植物雌激素,芒柄花素可雙向調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平,因此在治療因雌激素缺乏導(dǎo)致的疾病中具有明顯療效,并具有不良反應(yīng)小等特點(diǎn)[8]。幸奠霞等[9]對(duì)芒柄花素雌激素樣作用及其與血脂相關(guān)性進(jìn)行研究,結(jié)果表明,高劑量的芒柄花素在體內(nèi)具有雌激素樣作用,并對(duì)生殖系統(tǒng)具有一定的安全性。

    1.3 芒柄花素對(duì)心腦血管系統(tǒng)的影響

    現(xiàn)代藥理研究顯示:芒柄花素能顯著降低血液中膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的含量,升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)的含量,具有調(diào)節(jié)體內(nèi)血脂代謝的作用[10]。顧民華[11]建立大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠腦缺血模型,采用伊文思蘭滲透實(shí)驗(yàn)計(jì)算血腦屏障(BBB)通透性,原位明膠酶譜檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性以及熒光定量PCR檢測(cè)炎癥因子mRNA的表達(dá),結(jié)果顯示FMN可顯著降低BBB通透性,降低腦內(nèi)MMPs活性和MMP-9的表達(dá),亦可以顯著降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素(IL-1β)等炎癥因子的表達(dá),改善神經(jīng)缺損癥狀[12]。

    1.4 其他藥理作用

    刺芒柄花素在大鼠腸道菌群發(fā)生廣泛代謝,主要包括成羥化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、甲基化和去甲基化反應(yīng)以及葡萄糖醛酸化反應(yīng)。張蔚[13]應(yīng)用UPLC/Q-TOFMS/MS技術(shù)研究刺芒柄花素在人工腸道菌液的代謝產(chǎn)物,新發(fā)現(xiàn)了13種代謝物,對(duì)腸道細(xì)菌的平衡產(chǎn)生一定影響。此外,刺芒柄花素還可通過(guò)抑制外周及損傷組織的炎癥反應(yīng)促進(jìn)大鼠損傷脊髓的修復(fù)[14]。

    2 不同藥材中芒柄花素的提取及含量檢測(cè)

    芒柄花素廣泛存在于黃芪、雞血藤、葛根、甘草、紅三軸草等豆科植物中,屬異黃酮類化合物。下面就不同藥材中芒柄花素的提取及含量的檢測(cè)方法作一歸納總結(jié)。

    2.1 黃芪中芒柄花素的提取與檢測(cè)

    黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根,其主要化學(xué)成分為異黃酮類、皂苷類和多糖類,其中異黃酮類主要包括毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花素葡萄糖苷、毛蕊異黃酮和芒柄花素。周超等[15]采用 AB-8大孔樹脂提取、制備黃芪異黃酮對(duì)照提取物,并采用HPLC梯度洗脫法測(cè)定黃芪藥材中毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花素葡萄糖苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素4個(gè)異黃酮成分的含量,方法簡(jiǎn)便可行。包旭宏、王繼龍等[16-17]采用二次通用旋轉(zhuǎn)組合設(shè)計(jì)優(yōu)化黃芪、紅芪中毛蕊異黃酮苷、芒柄花素和總皂苷的酶解提取工藝,并應(yīng)用HPLC法檢測(cè)芒柄花素的含量,二者提取量分別為67.95 μg/g、69.99 μg/g。

    2.2 雞血藤中芒柄花素的提取與檢測(cè)

    雞血藤為豆科植物密花豆(Spatholobus suberectrus Dunn)的干燥藤莖,主產(chǎn)于廣西、廣東、云南等地以及老撾、越南等國(guó)家。雞血藤的化學(xué)成分主要有黃酮類化合物、蒽醌類化合物、甾醇類化合物等,其中黃酮類化合物中的芒柄花素是中國(guó)藥典中雞血藤薄層鑒別的指標(biāo)成分。陳乾平等[18]比較了不同產(chǎn)地雞血藤藥材中芒柄花素和總黃酮的含量,并采用HPLC法對(duì)芒柄花素的含量進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果不同批次的雞血藤中芒柄花素含量介于0.018%~0.028%,不同產(chǎn)地雞血藤藥材中芒柄花素和總黃酮含量存有一定差異,但云南、廣西兩產(chǎn)地雞血藤中芒柄花素和總黃酮含量差異并不顯著。鐘小群等[19]對(duì)豐城雞血藤有效成分芒柄花素的提取工藝進(jìn)行研究,并采用HPLC法測(cè)定不同提取工藝及純化工藝中芒柄花素含量,結(jié)果顯示,最優(yōu)提取工藝為:加8倍的水煎煮3次,每次3 h。

    2.3 其他藥材中芒柄花素的提取與檢測(cè)

    紅車軸草(Trifolium pratenseL.)屬多年生草本植物,又名三葉草、紅三葉、紅花苜蓿等,其提取物主要含有大豆素、刺芒柄花素、染料木素和鷹嘴豆芽素A及相應(yīng)的苷等8種主要異黃酮成分。邊清泉等[20]采用微波輻照協(xié)同提取技術(shù)對(duì)紅車軸草中的刺芒柄花素進(jìn)行提取,結(jié)果比水溶液加熱提取效率高、穿透力強(qiáng)、易控制、選擇性高、提取成本低。諶欣等[21]成功建立一種測(cè)定紅車軸草提取物中刺芒柄花素、大豆素、染料木素含量的高效液相色譜分析方法,該法準(zhǔn)確、快速、簡(jiǎn)便。

    另外,張凌等[22]采用正交試驗(yàn)對(duì)刺芒柄花素的提取條件進(jìn)行研究,建立了常春油麻藤中刺芒柄花素的提取方法,經(jīng)測(cè)定得出常春油麻藤中刺芒柄花素含量為0.038 12%。劉永逸等[23]通過(guò)對(duì)HPLC方法中的色譜條件進(jìn)行摸索,從而建立了鴨仔風(fēng)中芒柄花素含量HPLC測(cè)定方法,此方法準(zhǔn)確可靠,可作為該藥材質(zhì)量?jī)?yōu)劣的評(píng)價(jià)方法。

    3 芒柄花素相關(guān)衍生物的合成與表征及其藥理作用與優(yōu)勢(shì)

    以芒柄花素為先導(dǎo)化合物,通過(guò)羥甲基化反應(yīng)、異丙基化反應(yīng)和芐基化反應(yīng)等合成了多種芒柄花素衍生物,這些衍生物具有潛在的藥理活性,一方面豐富了芒柄花素衍生物的種類和性質(zhì),同時(shí)也為進(jìn)一步開發(fā)研制芒柄花素類新藥提供了物質(zhì)基礎(chǔ)[24]。

    3.1 具有NO釋放作用的芒柄花素衍生物的合成及其藥理作用

    以芒柄花素為母體,利用協(xié)同前藥的設(shè)計(jì)原理,在7位羥基上連接NO供體片段,合成兩個(gè)NO供體型芒柄花素衍生物,能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的毒性,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,抑制血管生成和轉(zhuǎn)移,并加速腫瘤細(xì)胞凋亡,其抗腫瘤效果更佳[25]。

    3.2 芒柄花素-3′-磺酸鈉的合成及其藥理作用

    以異黃酮類天然藥物單體芒柄花素為先導(dǎo)化合物,利用磺化反應(yīng)合成水溶性新化合物芒柄花素-3′-磺酸鈉,其水溶性得到了很大改善,具有良好的降脂保肝活性,并對(duì)心肌損傷具有保護(hù)作用。Sul-F的合成大大地改善了芒柄花素的水溶性,提高了其生物利用度,為其在注射劑型領(lǐng)域的開發(fā)利用提供先決條件[26]。

    此外,有文獻(xiàn)報(bào)道隨著一系列芒柄花素新衍生物 3′,5′,6,8-四硝基-4′-甲氧基-7-羥基異黃酮、4′-甲氧基-7-乙氧基異黃酮等的合成,改善了芒柄花素水溶性、脂溶性差的弊端,增加了其藥理活性[27-28]。

    4 芒柄花素的臨床應(yīng)用

    4.1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯及其中芒柄花素的作用

    補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》,是補(bǔ)氣活血的代表方劑,君藥黃芪中異黃酮類主要以毛蕊異黃酮和芒柄花素為代表,具有抗病毒、抗菌、降血脂、抗氧自由基等作用[29-31]。輔以活血化瘀之當(dāng)歸、赤芍、川芎、紅花、桃仁,以地龍通絡(luò)為佐,具有補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)之功效,主要用于治療半身不遂,遺尿不禁等氣虛血瘀證,是臨床治療老年中風(fēng)后遺癥常用經(jīng)驗(yàn)方劑。

    4.2 九味通竅湯及其芒柄花素部位的體外藥效學(xué)考察

    九味通竅湯是在通竅活血湯的基礎(chǔ)上,根據(jù)實(shí)際臨床應(yīng)用情況,經(jīng)加減藥味組方而成,主要由黃芪、白花蛇舌草、川芎、制天南星、蜈蚣、黨參等9味中藥組成,具有活血通竅之功效,臨床上常用于治療腦梗死、出血性腦卒中等。作為質(zhì)量檢測(cè)指標(biāo)成分的芒柄花素,對(duì)腦膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞增殖的抑制作用較為明顯,且呈一定的濃度依賴性[32]。此外,參芪顆粒及新止骨增生丸中,芒柄花素也常作為藥物質(zhì)量控制的指標(biāo)成分。

    5 結(jié)語(yǔ)與展望

    中藥植物因其獨(dú)有的“安全性高,副作用小”等優(yōu)點(diǎn),已廣泛引起醫(yī)藥界的注意。我國(guó)中醫(yī)藥源遠(yuǎn)流長(zhǎng),中藥對(duì)眾多疾病的獨(dú)特療效通過(guò)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐已在國(guó)內(nèi)得到廣泛肯定,個(gè)別含單一成分的中藥制劑也已被國(guó)際認(rèn)同。因此從中藥植物尋找新的藥用成分、開發(fā)新劑型已成為當(dāng)下的熱點(diǎn)研究問(wèn)題。

    近年來(lái)芒柄花素及其合成物的研究已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。芒柄花素具有與雌激素類似的結(jié)構(gòu),對(duì)心血管疾病具有潛在性預(yù)防作用。目前,以芒柄花素為先導(dǎo)化合物,利用磺化反應(yīng),合成水溶性好的芒柄花素磺酸鈉,大大改善了芒柄花素的水溶性,提高了其生物利用度。有文獻(xiàn)報(bào)道,芒柄花素磺酸鈉對(duì)心腦血管具有一定保護(hù)作用,這為其在中藥治療中風(fēng)病領(lǐng)域的新藥開發(fā)利用提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)[33]。

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