腦微出血患者血清25（OH）D水平的臨床意義探討

徐賓 金崗生 馮炯 陳衍

腦微出血患者血清25（OH）D水平的臨床意義探討

徐賓 金崗生 馮炯 陳衍

目的 探討血清25（OH）D水平和腦微出血分布情況的相關(guān)性。方法 對2013年1月至2014年12月神經(jīng)內(nèi)科住院診治的146例急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者,采用磁敏感加權(quán)成像（SWI）檢測腦微出血及其部位,依據(jù)SWI結(jié)果提示將患者分為有腦微出血58例（腦微出血組）及無腦微出血88例（對照組）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者血清25（OH）D水平并作比較，同時對血清25（OH）D水平與腦微出血灶數(shù)量、分布部位的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果 腦微出血組血清25（OH）D水平為（25.8± 10.8）nmol/L，低于對照組的（37.1±12.9）nmol/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=12.182，P＜0.05）。血清25（OH）D水平降低是深部腦微出血及混合腦微出血的危險因素（P＜0.05或0.01）。25（OH）D水平與腦微出血的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.475，P＜0.01）。結(jié)論 血清25（OH）D水平降低是急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者深部腦微出血的危險因素。

25（OH）D 腦微出血 SWI腦梗死

腦微出血是腦小血管病變引起的一種亞臨床腦實(shí)質(zhì)損害，以腦小血管微小出血為主要特征。由于出血量少，患者臨床上常無典型癥狀和體征[1]。腦微出血常出現(xiàn)在高血壓性腦病、腦淀粉樣血管病和阿爾茨海默病等人群中，與缺血性卒中患者溶栓后出血、卒中復(fù)發(fā)、腦出血及認(rèn)知功能下降等均密切相關(guān)，因此受到高度關(guān)注[2-6]。近來己有臨床研究證據(jù)表明血清25（OH）D水平降低是高血壓病、2型糖尿病、心血管疾病和認(rèn)知功能受損的危險因素[6-9]。同時高血壓病、2型糖尿病均可影響到腦微小血管，導(dǎo)致腦微出血的發(fā)生[10]。本研究分析腦微出血患者血清25（OH）D水平的臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象選擇 2013年1月至2014年12月金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院，起病7d內(nèi)的急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作患者146例，均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。男103例，女43例，年齡42～82（64.1±9.8）歲；其中高血壓病100例（68.5%），糖尿病32例（21.9%），高脂血癥48例（32.9%），冠心病11例（7.5%），吸煙50例（34.2%），飲酒54例（37.0%）。依據(jù)磁敏感加權(quán)成像（SWI）結(jié)果提示將患者分為有腦微出血58例（腦微出血組）及無腦微出血88例（對照組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有幽閉恐懼癥、體內(nèi)植入心臟起搏器等導(dǎo)致MRI檢查禁忌或不能配合完成MRI檢查的患者；（2）有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全及全身其他嚴(yán)重疾病的患者；（3）顱內(nèi)出血、腦外傷、腦部腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或其他感染性疾病等。本研究得到金華市中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并獲得患者及家屬知情同意（簽署知情同意書）。

1.2 方法

1.2.1 兩組患者臨床資料比較 比較兩組患者性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、冠心病史、收縮壓、舒張壓及美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）。所有入組患者于入院后次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血5ml，檢測并比較兩組患者總膽固醇水平、空腹血糖及C反應(yīng)蛋白等各項(xiàng)指標(biāo)。運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定兩組患者血清25（OH）D水平并比較。檢測試劑盒用購買于英國IDS公司，所有檢測步驟按照說明書進(jìn)行操作。

1.2.2 腦微出血部位及數(shù)量的評定 應(yīng)用西門子公司Trio 3.0 T超導(dǎo)磁共振儀，頭顱12通道正交線圈，對所有患者進(jìn)行T1加權(quán)、T2加權(quán)、SWI、DWI及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列掃描。SWI掃描參數(shù)：重復(fù)時間28ms；回波時間20ms；翻轉(zhuǎn)角15°；視野184mm×230mm；矩陣218× 320；激勵次數(shù)1次；層厚1.5mm；層數(shù)96層；iPAT因子2；掃描時間5min24s。腦微出血定義為在SWI上表現(xiàn)為直徑2～10mm且質(zhì)地均一的圓形、類圓形或橢圓形的低信號缺失，邊界清楚，周圍無水腫，排除基底核區(qū)鈣化、血管流空效應(yīng)、眼眶和乳突骨偽影、海綿狀血管瘤、血管畸形及血管周圍間隙擴(kuò)大造成的影響。由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師參考微出血解剖評定量表對腦微出血的部位及數(shù)量進(jìn)行評定，根據(jù)出血部位分為腦葉微出血、深部微出血及腦葉合并深部的混合微出血，并分別予以計數(shù)[2,12]。分析血清25（OH）D水平與腦微出血灶數(shù)量及分布部位的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的資料采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。變量相關(guān)關(guān)系分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)。采用多因素logistic回歸分析血清25（OH）D水平降低與腦微出血灶數(shù)量、分布部位的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 見表1。

表1 兩組臨床資料的比較[例（%）]

由表1可見，腦微出血組血清25（OH）D水平低于對照組，而高血壓病患病率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組患者其他項(xiàng)目指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 血清25（OH）D水平與腦微出血灶數(shù)量的相關(guān)性腦微出血組患者中，腦葉微出血15例（25.9%），深部微出血16例（27.6%）,混合微出血27例（46.5%）；微出血灶1～42個，其中1個16例（27.6%），2～10個30例（51.7%），＞10個12例（20.7%）。以腦微出血數(shù)量為因變量，血清25（OH）D水平為自變量進(jìn)行Pearson相關(guān)分析顯示：血清25（OH）D水平與腦微出血數(shù)量呈負(fù)相關(guān)（r=-0.475,P＜0.01）。

2.3 血清25（OH）D水平與腦微出血部位的相關(guān)性以是否存在腦微出血、腦葉微出血、深部微出血及混合微出血為因變量，將血清25（OH）D水平為自變量納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果見表2。

表2 血清25（OH）D水平與不同部位腦微出血的相關(guān)性

由表2可見，25（OH）D水平降低是腦微出血、深部微出血及混合微出血患者的危險因素（P＜0.05或0.01）。

3 討論

腦微出血是由于腦微小血管病、小動脈硬化、腦淀粉樣變性等導(dǎo)致微量血液通過病變的血管壁外漏所致，血腦屏障損傷和內(nèi)皮細(xì)胞完整性破壞可能是其形成的主要因素，滲出的紅細(xì)胞破裂分解后產(chǎn)生的含鐵血黃素被巨噬細(xì)胞吞噬，于血管周圍間隙形成含鐵血黃素沉積，在特殊的影像學(xué)檢查手段（GRE-T2WI或SWI）表現(xiàn)為2～10mm的圓形或類圓形信號丟失區(qū)域，周圍無水腫[1,4]。既往研究表明，腦微出血在無癥狀或健康的老年人群中的患病率為5%～6%，在缺血性腦血管患者中的患病率高達(dá)12%～71%[2,13-14]，本研究采用SWI檢測腦微出血，結(jié)果表明58例（39.7%）急性缺血性腦血管病患者伴有不同程度的腦微出血，同既往文獻(xiàn)報道類似。

本研究結(jié)果顯示，深部微出血、混合微出血和腦葉微出血的高血壓病患病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，類似于既往文獻(xiàn)報道稱高血壓病為腦微出血的危險因素，尤其收縮壓水平與腦微出血密切相關(guān)[5]。既往研究表明，低血清25（OH）D水平人群更有可能發(fā)生高血壓[8]。本研究也顯示高血壓病患者血清25（OH）D水平較低，但由于樣本量較小，差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。25（OH）D水平降低參與高血壓的發(fā)病機(jī)制可能有：（1）25（OH）D是活性維生素D的前體，維生素D經(jīng)過肝臟25α羥化酶和腎臟1α羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?,25二羥基維生素D。1,25二羥基維生素D可抑制小鼠體內(nèi)腎素的表達(dá)，負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)[15]；（2）1,25二羥基維生素D亦抑制體外培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞的生長，使得血管硬化[16-17]；（3）胰島素抵抗和25（OH）D降低有關(guān)[7]，維生素D能夠提高胰島素分泌和胰島素的敏感度，使血管收縮減弱，最后起到預(yù)防及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的作用。因此，25（OH）D可能是通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能等途徑參與人體血壓水平的調(diào)節(jié)。

本研究采用logistic回歸進(jìn)一步分析顯示，血清25（OH）D水平與深部微出血和混合微出血相關(guān)，但與單純腦葉微出血無關(guān)。這可能是因?yàn)樯畈课⒊鲅湍X葉微出血的病理學(xué)基礎(chǔ)不同。既往研究表明深部微出血的病理學(xué)基礎(chǔ)通常是小分支血管管壁在高血壓和糖尿病等危險因素的影響下，平滑肌被纖維組織或壞死組織取代，動脈中層組織出現(xiàn)退行性改變，發(fā)生透明樣變性的分支小血管破裂，血液外滲形成微出血。而腦葉微出血主要是由于淀粉樣蛋白沉積引發(fā)皮質(zhì)和軟腦膜小血管壁結(jié)構(gòu)的改變[18-21]。腦微出血的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，但上述兩種方式最后均可能導(dǎo)致血腦屏障功能紊亂、血管神經(jīng)單元損傷以及內(nèi)皮完整性受損，從而繼發(fā)腦微出血[4,19]。由于25（OH）D水平和高血壓有明顯的相關(guān)性，因此血清25（OH）D水平降低可能參與介導(dǎo)腦深部微出血的發(fā)生。

本研究尚存在一些不足：本研究是我院的單中心、橫斷面研究，樣本數(shù)量有限；入組首次發(fā)病的急性腦血管病患者，不能排除梗死病灶大小對血清25（OH）D水平的影響；所有患者血清25（OH）D水平的檢測都是入院后第2天清晨，時間點(diǎn)單一，缺乏動態(tài)檢測；本研究顯示血清25（OH）D水平的下降和腦小血管病的發(fā)生相關(guān)。因此，25羥基維生素的替代治療能否防止或降低腦小血管病的負(fù)擔(dān)仍有待于前瞻性、多中心及大樣本量基于人群為基礎(chǔ)的研究來證實(shí)。本研究的價值在于通過觀察血清25（OH）D水平的降低與不同部位腦微出血的相關(guān)性，證實(shí)了血清25（OH）D的水平降低是深部微出血發(fā)生的危險因素，但其確切的發(fā)病機(jī)制有待于進(jìn)一步的研究。

[1]Cordonnier C.Brain microbleeds[J].PractNeurol,2010,10（2）: 94-100.

[2]Poels M M,Vernooij M W,Ikram M A,et al.Incidence of cerebral microbleeds in the general population:the Rotterdam Scan Study [J].Stroke,2011,42(3):656-661.

[3]VVernooij M W,Haag M D,van der Lugt A,et al.Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J].Arch Neuro,2009,66(6):714-720.

[4]Loitfelder M,Seiler S,Schwingenschuh P,et al.Cerebral microbleeds:a review[J].Panminerva Med,2012,54(3):149-160.

[5]Charidimou A,Kakar P,Fox Z,et al.Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk:systematic review and meta-analysis ofprospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts[J].Stroke,2013,44(4):995-1001.

[6]Rihan W,Chao F,Yanxin Z,et al.A meta-analysis of association between cerebral microbleeds and cognitive impairment[J].Med SciMonit,2014,20:2189-2198.

[7]Song B,Kim H,Choi D O,et al.Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and insulin resistance in a rural population[J].YonseiMed J,2014,55(4):1036-1041.

[8]Forman J,Giovannucci E,Holmes M,et al.Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension[J].Hypertension,2007,49(5):1063-1069.

[9]Kunadian V,Ford G,Bawamia B,et al.Vitamin D deficiency and coronary artery disease:a review of the evidence[J].Am Heart J, 2014,167(3):283-291.

[10]Vernooij M,van der Lugt A,Ikram M,et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:The Rotterdam Scan Study SYMBOL[J].Neurology,2008,70(14):1208-1214.

[11]中華神經(jīng)外科學(xué)會中華神經(jīng)科學(xué)會,各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志1996,29(1):379-380.

[12]Gregoire S,ChaudharyU,Brown M,etal.The microbleedanatomicalratingscale(MARS):reliability of a tool to map brain microbleeds[J].Neurology,2009,73(21):1759-1766.

[13]Koennecke H.Cerebral microbleeds on MRI:prevalence,associations,and potential clinical implications[J].Neurology,2006, 66(2):165-171.

[14]Cordonnier C,Al-ShahiSalman R,Wardlaw J.Spontaneous brain microbleeds:systematic review,subgroup analyses and standards for study design and reporting[J].Brain,2007,130(Pt8): 1988-2003.

[15]Wang L,Manson J,Song Y,et al.Systematic review:Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events[J].Ann Intern Med,2010,152(5):315-323.

[16]Tukaj S,Trzonkowski P,Tukaj C.Regulatory effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on vascular smooth muscle cells[J].Acta-Biochim Pol,2012,59(3):395-400.

[17]Cardús A,Parisi E,Gallego C,et al.1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates vascular smooth muscle cell proliferation through a VEGF-mediated pathway[J].KidneyInt,2006,69(8):1377-1384.

[18]Hawkes C,Sullivan P,Hands S,et al.Disruption of arterial perivascular drainage of amyloid-β from the brains of mice expressing the human APOE ε4 allele[J].PLoS One,2012,7 (7):e41636.

[19]Charidimou A,Werring D.Cerebral microbleeds:detection, mechanisms and clinicalchallenges[J].Future Neurol,2011,6(5): 587-609.

[20]Vemooij M.Cerebral microbleeds:do they really predict macrobleeding?[J].Int J Stroke,2012,7(7):565-566.

[21]Dierksen G,Skehan M,Khan M,et al.Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy[J]. Ann Neurol,2010,68(4):645-648.

Association between serum 25-Hydroxyvitamin D level and distribution patterns of cerebral microbleeds in patients with acute ischemic

cerebrovascular disease

XU Bin，JIN Gangsheng，F(xiàn)ENG Jiong，et al.Department of Neurology,Jinhua Municipal TCM Hospital, Jinhua 321017,China

Objective To investigate the association between serum 25-Hydroxyvitamin D[25(OH)D]level and distribution patterns of cerebral microbleeds(CMB)in patients with acute ishcemic cerebrovascular disease. Methods One hundred and forty-six patients with acute ischemic cerebrovascular disease were enrolled from Jan 2013 to Dec 2014.All patients underwent susceptibility weighted imaging scan and the clinical data were corrected.The association of serum 25(OH)D level with different location of CMB were analyzed by logistic regression analysis. Results Among 146 patients,CMB occurred in 58 cases(40.1%), including 15 cases of purely lobar CMB,16 of pure deep CMB and 27 of lobar with deep CMB.There were significant differences in serum 25(OH)D levels among patients with CMB negative,purely lobar CMB,purely deep CMB and combined CMB groups (P＜0.05).Multivariate logistic regression analysis indicated that low levels of serum 25(OH)D were significantly associated with the presence of CMB(OR=0.917,95%CI:0.884～0.951,P＜0.001),deep CMB(OR=0.874,95%CI:0.813～0.939,P=0.004)and combined CMB(OR=0.877,95%CI:0.826～0.930,P＜0.001).In addition,Pearson analysis showed that serum 25(OH)D level was negatively correlated with the number of CMBs. Conclusion Low serum 25(OH)D level is an independent predictors for the presence of deep CMB in patients with acute ischemic cerebrovascular disease.

25-Hydroxyvitamin Cerebral microbleeds Susceptibility weighted imaging ischemic cerebrovascular disease

2015-08-23）

（本文編輯：楊麗）

321017 金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

徐賓，E-mail：xubing_neuro@126.com