DCE-MRI在腦腫瘤臨床診治中的應(yīng)用進(jìn)展

韓蘇陽 張佩佩

DCE-MRI在腦腫瘤臨床診治中的應(yīng)用進(jìn)展

韓蘇陽 張佩佩

腦血管屏障（blood brain barrier，BBB）作為大腦的一個(gè)解剖和生理屏障，調(diào)整著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透性，嚴(yán)格控制著通過毛細(xì)血管壁的分子，其完整性與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病密切相關(guān)。腦腫瘤患者的BBB結(jié)構(gòu)和功能均受到破壞，同時(shí)還伴有扭曲無序及高滲透性的腫瘤新生血管生成。應(yīng)用T1加權(quán)成像的磁共振動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)成像（dynamic contrast enhanced-MRI,DCE-MRI）可以提供微血管滲透性方面的信息，用來評估BBB功能的完整性，在腦腫瘤的鑒別診斷、分級、治療監(jiān)測、預(yù)后評估及跟蹤隨訪等方面有廣泛的應(yīng)用。筆者就DCEMRI的基本原理、技術(shù)方法及在腦腫瘤臨床診治中的應(yīng)用綜述如下。

1 基本原理

BBB破壞時(shí)，低分子量的MRI對比劑可以通過BBB積聚在受累組織的血管外細(xì)胞外間隙（extravascular-extracellular space，EES），導(dǎo)致T1時(shí)間縮短和正性強(qiáng)化，DCE-MRI主要通過重復(fù)采集靜脈注射對比劑后的T1加權(quán)圖像，測量時(shí)間信號強(qiáng)度，通過藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算得出相關(guān)的微循環(huán)參數(shù)。

2 技術(shù)手法

2.1 圖像采集 由于所測量的信號強(qiáng)度和對比劑濃度的關(guān)系是非線性的，所以需要在獲得動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像前先采集基線的T1圖，來建立藥代動(dòng)力學(xué)模型[1]。最常用的掃描技術(shù)是多角度翻轉(zhuǎn)梯度回波，反向或飽和恢復(fù)技術(shù)也有應(yīng)用[2-3]。在幾分鐘之內(nèi)迅速重復(fù)采集T1加權(quán)圖像，貫穿團(tuán)注對比劑之前、期間及之后。最常用的是梯度回波序列（SPGR、MPRAGE、VIBE），可以提供良好的時(shí)間分辨率、掃描范圍和T1敏感度[4]，盡管2D序列也可用于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)，但更多的還是選用3D序列，因?yàn)槠湫旁氡雀们沂д孑^少。

動(dòng)態(tài)掃描采集時(shí)間至少3～5min，最佳時(shí)間分辨率在3.5～6s，推薦的矩陣為128×128，層厚根據(jù)掃描范圍不同選擇2～7mm。為了提高時(shí)間及空間分辨率，可以運(yùn)用平行成像方法或其他采樣方法。

2.2 對比劑注射方法 DCE掃描開始后20s內(nèi)開始團(tuán)注對比劑，來建立增強(qiáng)前的基線。用高壓注射器通過外周靜脈注射對比劑，速率2～5ml/s，完成后給予相同速率生理鹽水沖洗。推薦對比劑劑量為0.1mmol/kg。

2.3 圖像處理 藥代動(dòng)力學(xué)模型最早出現(xiàn)于90年代初，隨著成像技術(shù)的提升和生理功能研究的發(fā)展，更多更復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)模型被研究出來，本文僅闡述3種最常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型。

標(biāo)準(zhǔn)Tofts-Kety模型是一個(gè)單室模型，造影劑從其他血管流入后，進(jìn)入到一個(gè)均勻混合的組織空間內(nèi),即認(rèn)為毛細(xì)血管內(nèi)容積Vp可被忽略（Vp=0）。因此標(biāo)準(zhǔn)Tofts-Kety模型只包含容積轉(zhuǎn)運(yùn)速率 Ktrans和細(xì)胞外間液容積Ve 2個(gè)參數(shù)，而回流速率Kep可以由Kep= Ktrans/Ve推倒得出[5]。

在腦部血腦屏障破壞的情況下，Vp可能很?。╒p 0），但在腦腫瘤的情況下，這個(gè)假設(shè)可能不成立。為解決這個(gè)問題，Extended Tofts-Kety模型被引入，即Vp項(xiàng)被考慮[6]。

Patlak可以認(rèn)為是Extended Tofts-Kety模型的一個(gè)簡化，即假設(shè)從EES到毛細(xì)血管內(nèi)的回流速率Kep可被忽略，這個(gè)在低滲透性或者首過模型（回流還未開始）里是可行的[7]。

以上的模型均需要一個(gè)動(dòng)脈輸入函數(shù)（AIF），理想的AIF應(yīng)該是在每次檢查的感興趣組織的局部動(dòng)脈上測量，但是精確測量比較困難，許多研究組采用的是基于人群平均AIF得到的一個(gè)理想化的數(shù)學(xué)函數(shù)。

3 臨床應(yīng)用

3.1 腦腫瘤的鑒別診斷 傳統(tǒng)MRI成像在鑒別一些腫瘤與非腫瘤疾病時(shí)比較困難，例如均表現(xiàn)為邊緣環(huán)形強(qiáng)化腦膿腫與囊性腦腫瘤，腫瘤樣脫髓鞘病變與膠質(zhì)瘤等，一些研究表明腫瘤的Ktrans值和Ve值較高，非腫瘤的疾病Ktrans值和Ve值較低，有助于這類鑒別[8]。

3.2 膠質(zhì)瘤分級和預(yù)后 組織病理學(xué)是膠質(zhì)瘤分級的金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在一定的采樣誤差，且一些腫瘤會(huì)進(jìn)展，所以用組織活檢來監(jiān)測腫瘤發(fā)展是不切實(shí)際的。而腦腫瘤BBB破壞程度、腫瘤新生血管和腫瘤的級別相關(guān)，目前很多關(guān)于腦腫瘤的滲透率與腫瘤級別、預(yù)后相關(guān)的研究，提出可以將DCE-MRI作為一項(xiàng)影像生物學(xué)標(biāo)記[9-13]。Nguyen等[10]證明用Ktrans來區(qū)別低級別膠質(zhì)瘤與高級別膠質(zhì)瘤敏感度和特異度＞90%。Cao等[11]證明血管滲透率在預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤的腫瘤進(jìn)展和生存率方面要好于形態(tài)學(xué)特征，Ktrans和疾病進(jìn)展時(shí)間相關(guān)。Dhermian等[12]證明在低級別膠質(zhì)瘤中，有微血管滲漏的無進(jìn)展生存期較差；Jain等[13]評估了腫瘤的滲透率和相對腦血容量（rCBV），證實(shí)滲透率及血容量更高的高級別膠質(zhì)瘤總體生存率較差，提出腫瘤的微血管參數(shù)可能在預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤生存率方面比病理學(xué)分級更好。

3.3 引導(dǎo)腫瘤活檢、手術(shù)和放療 腫瘤活檢和放射手術(shù)常以T1增強(qiáng)圖像作為參考，而腫瘤的最惡性區(qū)域可能不在膠質(zhì)瘤的強(qiáng)化區(qū)域內(nèi)，此時(shí)應(yīng)用DCE-MRI技術(shù)，通過后處理可以得到病變的主要滲透性參數(shù)圖像，勾畫感興趣區(qū)，取得相應(yīng)區(qū)域的Ktrans值，通過Ktrans值的高低來判定腫瘤的惡性程度，DCE-MRI就能夠指導(dǎo)外科醫(yī)師找到腫瘤新生血管最多以及惡性程度最高的部分，還可在術(shù)中評估切除范圍[14]。

3.4 腦腫瘤治療的監(jiān)測 腦腫瘤有多種不同組合的治療方式，導(dǎo)致隨訪的MRI表現(xiàn)復(fù)雜難辨，常規(guī)增強(qiáng)MRI常難以區(qū)分殘留/復(fù)發(fā)腫瘤和腫瘤治療后改變：如放療引起的壞死，假性進(jìn)展-聯(lián)合放化療引起的早期壞死以及應(yīng)用抗血管生成藥物后的療效監(jiān)測。（1）放射性壞死：局部組織對放療的一個(gè)嚴(yán)重反應(yīng)。通常發(fā)生于放療后的3～12個(gè)月，但也可發(fā)生在數(shù)年或數(shù)十年后。常規(guī)T1增強(qiáng)很難鑒別放射性壞死和腫瘤復(fù)發(fā)，但兩者的微血管循環(huán)存在差異，復(fù)發(fā)腫瘤由于腫瘤的新生血管，故血容量和滲透性較高，相反放射性壞死由于血管透明變和凝固性壞死，導(dǎo)致局部灌注不足。一些DCE-MRI的研究證實(shí)Ktrans有助于鑒別放射性壞死和腫瘤復(fù)發(fā)[15-16]。（2）假性進(jìn)展：高級別的膠質(zhì)瘤經(jīng)過結(jié)合替莫唑胺的聯(lián)合放化療后出現(xiàn)腫瘤強(qiáng)化區(qū)域增大，與腫瘤進(jìn)展表現(xiàn)類似。常見于放療-替莫唑胺的聯(lián)合治療后，也可見于單獨(dú)放療后。大約有20%的放療-替莫唑胺聯(lián)合治療的患者會(huì)出現(xiàn)，通常見于治療后的2～6個(gè)月[17-18]。DCE-MRI可以精確描述病灶的微血管循環(huán)和血管的滲透性，有望作為一種鑒別方法，而目前一些DCE-MRI的半定量研究結(jié)果也比較滿意[19]。（3）抗血管生成藥物的療效監(jiān)測：目前抗血管生成藥物在腦腫瘤的治療中運(yùn)用得越來越多，特別是高級別腫瘤的復(fù)發(fā)患者[20]。應(yīng)用抗血管生成藥物后腫瘤病灶強(qiáng)化迅速減弱，但強(qiáng)化減弱可能是由于局部血管減少而并不一定是抗腫瘤的效應(yīng)[21]。有些患者雖然MRI沒有顯示腫瘤的強(qiáng)化區(qū)域增加，但實(shí)際臨床過程中疾病卻在進(jìn)展[20]。所以關(guān)于腫瘤滲透率來監(jiān)測抗血管生成藥物的治療效果的研究也在增多。Batchelor等[21]證明在接受血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，Ktrans有助于預(yù)測腫瘤血管正?；?。Lacerd等[22]研究表明，如果患者對貝伐單抗出現(xiàn)真性反應(yīng)，那么rCBV和滲透率會(huì)降低。隨后Sorensen等[23]證實(shí)早在西地尼布治療后的第1天出現(xiàn)Ktrans變化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者治療效果較好。同樣，對接受治療的患者測量Ktrans值有助于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，即Ktrans值明顯增加可以間接說明腫瘤新生血管增加，腫瘤惡性程度進(jìn)展。

4 DCE-MRI的不足

盡管DCE-MRI技術(shù)已發(fā)展了20余年，但迄今為止沒有標(biāo)準(zhǔn)的掃描程序和統(tǒng)一的計(jì)算模型，目前關(guān)于DCE-MRI的文獻(xiàn)報(bào)道的圖像掃描方案、數(shù)據(jù)分析各不相同；另外，藥代動(dòng)力學(xué)的分析和動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)的處理非常復(fù)雜，而且目前存在相當(dāng)多的計(jì)算模型[24]，要分析其參數(shù)的具體可用性，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用有限。

DCE-MRI提供的一些滲透性參數(shù)可以反映BBB的功能完整性和滲透率，能夠提供腦腫瘤的功能信息，特別是在腦腫瘤的診治過程中應(yīng)用較多。然而，為了臨床上更廣的應(yīng)用，需要建立標(biāo)準(zhǔn)的掃描程序和統(tǒng)一的計(jì)算模型。

[1]Evelhoch J L.Key factors in the acquisition of contrast kinetic data for oncology[J].J Magn Reson Imaging,1999,10:254-259.

[2]Gowland P,Mansfield P,Bullock P,et al.Dynamic studies of gadolinium uptake in brain tumors using inversion-recovery echo-planar imaging[J].Magn Reson Med,1992,26:241-258.

[3]Parker G J,Suckling J,Tanner S F,et al.Probing tumor microvas-cularity by measurement,analysis and display of contrast agent uptake kinetics[J].J Magn Reson Imaging,1997,7:564-574.

[4]Brookes J A,Redpath TW,Gilbert F J,et al.Accuracy of T1 measurement in dynamic contrastenhanced breast MRI using twoand three-dimensionalvariable flip angle fast low-angle shot[J].J Magn Reson Imaging,1999,9:163-171.

[5]Tofts P S,Kermode A G.Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging.1. Fundamentalconcepts[J].Magn Reson Med,1991,17:357-367.

[6]Tofts P S.Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA MR imaging[J].J Magn Reson Imaging,1997,7:91-101.

[7]Patlak C S,Blasberg R G.Graphicalevaluation of blood-to-brain transfer constants from multiple-time uptake data.Generalizations[J].J Cereb Blood Flow Metab,1985,5(4):584-590.

[8]Haris M,Gupta R K,Singh A,et al.Differentiation of infective from neoplastic brain lesions by dynamic contrast-enhanced MRI[J]. Neuroradiology,2008,50:531-540.

[9]Roberts H C,Roberts T P,Brasch R C,et al.Quantitative measurement of microvascular permeability in human brain tumors achieved using dynamic contrast-enhanced MR imaging:correlation with histologic grade[J].Am.J.Neuroradiol,2000,21:891-899.

[10]Nguyen TB,Cron G O,Mercier J F,et al.Diagnostic Accuracy of Dynamic Contrast-Enhanced MR Imaging Using a Phase-Derived Vascular Input Function in the Preoperative Grading of Gliomas[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(8):1539-1545.

[11]Cao Y,Nagesh V,Hamstra D,et al.The extent and severity of vascular leakage as evidence of tumor aggressiveness in high-grade gliomas[J].Cancer Res,2006,66:8912-8917.

[12]Dhermain F,Saliou G,Parker F,et al.Microvascular leakage and contrast enhancement as prognostic factors for recurrence in unfavorable low-grade gliomas[J].J.Neurooncol,2010,97(1): 81-88.

[13]Jain R,Narang J,Griffith B,et al.Prognostic vascular imaging biomarkers in high-grade gliomas:tumor permeability as an adjunct to blood volume estimates[J].Acad.Radiol,2013,20(4): 478-485.

[14]Ulmer S.Intraoperative perfusion magnetic resonance imaging: Cutting-edge improvement in neurosurgical procedures[J]. World J Radiol,2014,6(8):538-543.

[15]Hazle J D,Jackson E F,Schomer D F,et al.Dynamic imaging of intracraniallesions using fast spinecho imaging:differentiation of brain tumors and treatment effects[J].J Magn Reson Imaging, 1997,7:1084-1093.

[16]Bisdas S,Naegele T,Ritz R,et al.Distinguishing recurrent high-grade gliomas from radiation injury:a pilot study using dynamic contrastenhanced MR imaging[J].Acad.Radiol,2011,18: 575-583.

[17]Clarke J L,Chang S.Pseudoprogression and pseudoresponse: challenges in brain tumor imaging[J].Curr NeurolNeurosciRep, 2009,9:241-246.

[18]Hygino da Cruz LC Jr,Rodriguez I,Domingues R C,et al.Pseudoprogression and pseudoresponse:imaging challenges in the assessment of posttreatment glioma[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2011,32:1978-1985.

[19]Jain R,Narang J,Arbab S A,et al.Role of non-model-based semi-quantitative indices obtained from DCE T1 MR perfusion in differentiating pseudoprogression from true-progression[J]. Neuro Oncol,2011,13:140.

[20]Norden A D,Drappatz J,Muzikansky A,et al.An exploratory survivalanalysis of anti-angiogenic therapy for recurrent malignant glioma[J].J Neurooncol,2009,92:149-155.

[21]Batchelor T T,Sorensen A G,di Tomaso E,et al.AZD2171,a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor,normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients[J]. Cancer Cell,2007,11:83-95.

[22]Lacerda S,Law M.Magnetic resonance perfusion and permeability imaging in brain tumors[J].Neuroimaging Clin N Am,2009, 19:527-557.

[23]Sorensen A G,Batchelor T T,Zhang W T,et al.A"vascular normalization index"as potential mechanistic biomarker to predict survivalafter a single dose ofcediranib in recurrent glioblastoma patients[J].Cancer Res,2009,69:5296-5300.

[24]Bergamino M,Bonzano L,Levrero F,et al.A review of technical aspects of T1-weighted dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging(DCE-MRI)in human brain tumors[J].Phys Med,2014,30(6):635-643.

2015-12-24）

（本文編輯：馬雯娜）

310002 杭州市腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科