腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶和氧化-抗氧化因子的動(dòng)態(tài)變化研究*

匡 濤，劉 旭，朱家偉，王 勇

(1.務(wù)川昇輝醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 564300；2.貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563003)

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶和氧化-抗氧化因子的動(dòng)態(tài)變化研究*

匡 濤1，劉 旭2，朱家偉2，王 勇2

(1.務(wù)川昇輝醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 564300；2.貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563003)

目的 觀察腦出血患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、氧化-抗氧化因子的動(dòng)態(tài)變化，探討其在腦出血后神經(jīng)損傷機(jī)制中的作用及其臨床意義。方法 選擇48例急性腦出血患者，測(cè)定入組時(shí)、發(fā)病后6、12、24、48 h兩組血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、氧化-抗氧化因子(T-AOC)，比較不同發(fā)病時(shí)間、年齡組、高血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度血清MDA、SOD、T-AOC水平。檢測(cè)發(fā)病后6、12 、24、48、72 h，7、14 d血清MMP-2、MMP-9水平，選擇60例健康體檢者作為對(duì)照組。結(jié)果 發(fā)病后6 h內(nèi)患者血清MMP-2、MMP-9、MDA即出現(xiàn)上升，血清T-AOC水平于發(fā)病12 h內(nèi)顯著高于對(duì)照組，而后又呈逐漸下降趨勢(shì)(P<0.05)，SOD從發(fā)病12 h后呈逐漸下降趨勢(shì)(P<0.05)。MMP-9、MMP-2水平在腦出血后120 h達(dá)最高值，后又逐漸下降，至14 d仍顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。腦出血發(fā)病6 h血清MMP-9、MMP-2均與血清SOD、T-AOC呈負(fù)相關(guān)，與MDA、年齡、血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 通過監(jiān)測(cè)MMP-2、MMP-9及MDA、SOD、T-AOC水平的動(dòng)態(tài)變化，可為腦出血預(yù)后及臨床降壓治療提供評(píng)估預(yù)測(cè)價(jià)值。

腦出血；基質(zhì)金屬蛋白酶；氧化應(yīng)激；預(yù)后

腦出血是神經(jīng)外科常見疾病之一，其往往發(fā)病急驟，病情變化迅速，有較高的病死率和致殘率，嚴(yán)重威脅患者生命健康[1-2]。腦出血可在腦組織中形成血腫占位，對(duì)血腫周圍腦組織產(chǎn)生直接損傷。同時(shí)，腦組織在出血后可導(dǎo)致局部血流發(fā)生變化，腦組織局部水腫，引起炎性因子、凝血酶和細(xì)胞因子等一系列繼發(fā)性改變，均可對(duì)腦組織產(chǎn)生損傷。近年有研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物在腦出血的繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要作用[3-5]。但二者的聯(lián)合動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在腦出血的病理生理過程中的作用研究報(bào)道較少。本研究監(jiān)測(cè)了腦出血患者血清MMP和氧化-抗氧化因子的動(dòng)態(tài)變化，旨在探討二者聯(lián)合監(jiān)測(cè)在腦出血后神經(jīng)損傷中的作用及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年12月于貴州航天醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的急性高血壓腦出血患者48例，所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的關(guān)于急性腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦 CT或MRI確診；(2)均為首次出血，且發(fā)病6 h內(nèi)人院；(3)出血量基底節(jié)區(qū)小于30 mL，腦葉小于20 mL，小腦小于10 mL。入院時(shí)根據(jù)腦 CT 片按照多田氏公式計(jì)算出血量：出血量(mL)=π/6×長(zhǎng)×寬(cm)×高(cm)；且所有患者均拒絕接受手術(shù)或神經(jīng)介入治療，僅給予保守治療；(4)呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定；(5)患者或其家屬簽署《知情同意書》。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病、腦梗死、腦血管畸形和顱腦外傷等疾病者；(2)近期有感染情況或入院后合并感染者；(3)應(yīng)用影響免疫功能的藥物，尤其是皮質(zhì)類固醇藥物。腦出血組48例患者中男30例，女18例，年齡42～79歲，平均(61.3±14.5)歲。出血部位：基底節(jié)區(qū)者31例，腦葉者12例，小腦者5例。出血量4.5～27.2 mL，平均(16.3±5.7)mL。48例腦出血患者中，≤45歲組8例，46～65歲組16例，≥66歲組24例。根據(jù)高血壓分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，48例腦出血患者包括Ⅰ級(jí)高血壓(140～159/90～99 mm Hg)組10例，Ⅱ級(jí)高血壓(160～179/100～109 mm Hg)組15例，Ⅲ級(jí)高血壓(≥180/110 mm Hg)組23例。根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度48例患者分為輕度組15例，中度組20例，重度組13例。同時(shí)選取60例同期于本院行健康查體者作為對(duì)照組，其中，男40例，女20例，年齡40～77歲，平均(59.4±13.1)歲。兩組在年齡、性別構(gòu)成方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者入院時(shí)均按照統(tǒng)一的調(diào)查表記錄年齡、性別、高血壓病史(年)、意識(shí)障礙程度，均進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，評(píng)估神經(jīng)功能缺損程度(CSS)評(píng)分。所有腦出血患者于當(dāng)時(shí)行頭顱CT檢查，并于5～7 d后復(fù)查頭顱CT。腦出血組患者分別在入組時(shí)及發(fā)病后第6、12、24、48、72、120 h，7、14 d清晨空腹抽取肘正中靜脈血2～3 mL，2 500 r/min離心8～10 min，取血清置于-27 ℃冰箱保存待檢。對(duì)照組清晨空腹采血，標(biāo)本處理同上。神經(jīng)功能缺損評(píng)分表參照第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。治療上所有患者均采用的常規(guī)內(nèi)科治療：脫水降顱內(nèi)壓，控制血壓，控制血糖，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 氧化應(yīng)激產(chǎn)物 測(cè)定比較對(duì)照組入組時(shí)、腦出血組入組時(shí)及發(fā)病后6、12 、24、48 h 血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、氧化-抗氧化因子(T-AOC)。其中血清MDA含量測(cè)定采用硫代巴比妥酸比色(TBA)法，血清SOD測(cè)定采用黃嘌呤氧化酶法，T-AOC測(cè)定采用菲啉類物質(zhì)比色法。檢測(cè)儀器為752型分光光度計(jì)(上海精密儀器制造有限公司)所有試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。比較不同發(fā)病時(shí)間、年齡段、血壓分級(jí)段、不同神經(jīng)功能缺損程度上述因子水平的差異。其中按臨床神經(jīng)功能缺損程度將ICH患者分為輕度：0～15分，中度：16～30分，重度：31～45分。

1.3.2 血清基質(zhì)金屬蛋白酶測(cè)定比較 酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定腦出血組患者發(fā)病后6、12、24、48、72 h，7、14 d檢測(cè)血清MMP-2、MMP-9水平。試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

2 結(jié) 果

2.1 腦出血后血清MDA、SOD、T-AOC的動(dòng)態(tài)變化 入組時(shí)血清MDA、SOD、T-AOC水平比較，腦出血組血清SOD、T-AOC低于對(duì)照組，而MDA高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。隨發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，腦出血組血清SOD、T-AOC水平均呈逐漸下降趨勢(shì)，MDA水平呈逐漸升高趨勢(shì)。其中血清SOD水平均低于對(duì)照組(P<0.01)。血清T-AOC水平于發(fā)病6h高于對(duì)照組，而后呈逐漸下降趨勢(shì)，至24h后血清T-AOC水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，血清MDA水平發(fā)病6h時(shí)低于對(duì)照組，后呈逐漸升高趨勢(shì)，至48h時(shí)又高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.2 腦出血后血清MDA、SOD、T-AOC水平在與患者年齡的關(guān)系 入組時(shí)腦出血組各年齡段SOD、T-AOC水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，隨年齡增長(zhǎng)，SOD、T-AOC呈降低趨勢(shì)(P<0.05)。MDA隨年齡增長(zhǎng)呈逐漸升高趨勢(shì)(P<0.01)，≤45歲組血清MDA與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表1 腦出血患者與對(duì)照組血清MDA、SOD、T-AOC水平比較

表2 對(duì)照組與腦出血患者不同時(shí)間血清MDA、SOD、T-AOC的比較

a：P<0.01，與對(duì)照組比較；b：P<0.01，與同組6、12h比較；c：P<0.01，與同組24h比較；d：P<0.01，與同組48h比較。

表3 腦出血患者與對(duì)照組血清MDA、SOD、T-AOC水平比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.01，與小于或等于45歲比較。

2.3 血清MDA、SOD、T-AOC水平與血壓分級(jí)的關(guān)系 隨血壓水平的升高，SOD、T-AOC呈降低趨勢(shì)(P<0.05)，MDA呈逐漸升高趨勢(shì)(P>0.05)，各血壓分級(jí)組之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 腦出血患者與對(duì)照組血清MDA、SOD、T-AOC水平與血壓分級(jí)比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.01，與Ⅰ級(jí)高血壓比較；c：P<0.01，與Ⅱ級(jí)高血壓比較。

2.4MDA、SOD、T-AOC水平與腦出血患者不同神經(jīng)功能缺損程度的關(guān)系 隨神經(jīng)功能缺損程度的加重，SOD、T-AOC呈降低趨勢(shì)(P<0.05)，MDA呈逐漸升高趨勢(shì)(P>0.05)，見表5。

表5 腦出血患者與對(duì)照組MDA、SOD、T-AOC水平 比較

a：P<0.05，與對(duì)照組比較；b：P<0.01，與輕度組比較。

2.5 血清MMP-9、MMP-2蛋白表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化 由圖2，腦出血組患者血清MMP-9、MMP-2水平在腦出血后開始上升，至120h達(dá)最高值，后又逐漸下降，至14d仍顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表6 腦出血患者與對(duì)照組血清中MMP-9、MMP-2 蛋白表達(dá)的比較

a：P<0.01，與對(duì)照組比較。

2.6MMP-9 、MMP-2和氧化應(yīng)激產(chǎn)物、年齡、血壓水平、神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性 將兩組發(fā)病6h時(shí)血清MMP-9 、MMP-2與氧化應(yīng)激產(chǎn)物、年齡、血壓水平、神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，MMP-9 、MMP-2均與血清SOD、T-AOC呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與MDA、年齡、血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(P<0.05)。

表7 MMP-9 、MMP-2和氧化應(yīng)激產(chǎn)物、年齡、血壓水平、 神經(jīng)功能缺損程度的相關(guān)性

3 討 論

急性腦出血是神經(jīng)外科的常見病，好發(fā)50～60歲的男性人群，高血壓、顱腦外傷、腦血管異常(如蛛網(wǎng)膜下腔出血)等多種原因均可導(dǎo)致腦出血的發(fā)生[6-8]，但高血壓腦出血是臨床最常見的類型。由于患者患有高血壓，導(dǎo)致腦血管發(fā)生病變，從而導(dǎo)致腦出血的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血患者腦組織中氧自由基異常增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，引起繼發(fā)性腦水腫，導(dǎo)致腦出血繼發(fā)性損傷加重。因此，氧化應(yīng)激可能在腦出血患者腦損傷加重過程中發(fā)揮重要作用。

MDA是常見的氧化應(yīng)激標(biāo)志物之一，MDA可在人體內(nèi)自然形成，參與機(jī)體的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生極大毒性損害，通過檢測(cè)MDA水平可準(zhǔn)確判斷人體體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的速度與程度，從而推測(cè)自由基對(duì)腦組織的損傷情況[9]。SOD是一種含有金屬元素的活性蛋白酶，具有高度專一性，可反應(yīng)機(jī)體對(duì)氧自由基的清除能力。T-AOC，即總抗氧化能力，是指生物體內(nèi)存在的酶類與非酶類的具有抗氧化能力的物質(zhì)的總稱，測(cè)量T-AOC的水平可預(yù)測(cè)機(jī)體自身抗氧化能力的大小。SOD和T-AOC的水平能夠反映出機(jī)體對(duì)自由基破壞時(shí)的應(yīng)對(duì)水平。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體發(fā)生腦卒中時(shí)，腦組織中的內(nèi)源性抗氧化物平衡被破壞，腦組織水腫并處于缺氧狀態(tài)，進(jìn)而可產(chǎn)生大量自由基[10-11]，為了應(yīng)對(duì)氧自由基的破壞，機(jī)體啟動(dòng)抗氧化酶系統(tǒng)來(lái)清除自由基，從而導(dǎo)致SOD和T-AOC水平迅速下降。

本研究結(jié)果顯示，急性腦出血組入組時(shí)血清SOD、T-AOC顯著低于對(duì)照組，而MDA顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明，急性腦出血時(shí)機(jī)體存在抗氧化能力下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，從而可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，而機(jī)體內(nèi)氧化因子與抗氧化因子動(dòng)態(tài)平衡的破壞是腦出血時(shí)神經(jīng)損傷的發(fā)生機(jī)制之一。

本文進(jìn)一步分析了腦出血后血清SOD、T-AOC、MDA的動(dòng)態(tài)變化，并比較了上述指標(biāo)與患者年齡、高血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，隨發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，腦出血組血清SOD水平呈逐漸下降趨勢(shì)，且均低于對(duì)照組(P<0.01)。血清T-AOC水平于發(fā)病12h內(nèi)顯著高于對(duì)照組，而后又呈逐漸下降趨勢(shì)，至24h后血清T-AOC水平與對(duì)照組差異顯著(P<0.01)，血清MDA水平以12h內(nèi)水平最低，后呈逐漸升高。上述指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)提示：在腦出血急性期腦細(xì)胞內(nèi)氧化一抗氧化物平衡被打破，腦組織處于低氧狀態(tài)下產(chǎn)生大量自由基，此時(shí)機(jī)體動(dòng)員體內(nèi)的抗氧化酶系統(tǒng)來(lái)清除自由基，從而出現(xiàn)T-AOC在12h內(nèi)的短暫升高。后機(jī)體抗氧化能力減弱，參與了腦出血神經(jīng)損傷的進(jìn)展過程。進(jìn)一步提示腦出血發(fā)病12h內(nèi)積極干預(yù)將可能減輕患者的神經(jīng)損傷程度。進(jìn)一步比較不同年齡、高血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度之間血清SOD、T-AOC、MDA水平，結(jié)果顯示，隨年齡的增大、高血壓分級(jí)的增長(zhǎng)、神經(jīng)功能缺損程度的加重，SOD、T-AOC均呈降低趨勢(shì)(P<0.05)，MDA均呈逐漸升高趨勢(shì)(P>0.05)，說(shuō)明腦出血發(fā)生后機(jī)體氧化-抗氧化的失衡與患者年齡、血壓水平密切相關(guān)，高齡、血壓升高可能加重腦組織的氧化應(yīng)激損傷，并可能影響患者神經(jīng)功能缺損程度，因此通過控制血壓，特別是高齡患者，將可能減輕患者的神經(jīng)損傷，從而改善預(yù)后。

MMPs參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解的一組關(guān)鍵蛋白酶，而ECM是構(gòu)成血管基底膜并保證血管完整性的重要組分[12-13]。正常腦組織中，微血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形細(xì)胞均可分泌無(wú)活性的MMP-2和MMP-9。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)腦組織發(fā)生缺血/再灌注損傷時(shí)，MMP-2和MMP-9水平可顯著高于高于正常，促進(jìn)腦水腫的產(chǎn)生和進(jìn)展[14-15]，而運(yùn)用MMP-9單克隆抗體治療后，腦水腫顯著減輕，腦梗死面積明顯縮小。另有研究發(fā)現(xiàn)[16]，腦出血患者發(fā)病24h內(nèi)的血清MMP可顯著升高，且其升高程度與顱腦出血造成的血腫及其周圍水腫大小有關(guān)。而運(yùn)用MMP-9抑制劑后，腦組織水腫明顯減輕。本研究結(jié)果顯示，急性腦出血患者血清MMP-9、MMP-2水平在腦出血后開始上升，至120h達(dá)最高值，后又逐漸下降，至14d仍高于對(duì)照組(P<0.05)。因此，認(rèn)為MMPs可能參與了顱腦出血后腦水腫的形成[17]。

氧化應(yīng)激反應(yīng)和MMPs均是腦出血后腦損傷的重要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步分析二者的關(guān)系，結(jié)果顯示，MMP-9、MMP-2均與血清SOD、T-AOC呈負(fù)相關(guān)，與MDA、年齡、血壓分級(jí)、神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)(P<0.05)。提示氧化應(yīng)激反應(yīng)和MMPs可能相互作用，形成惡性循環(huán)，加重腦組織損傷。

綜上，炎性因子MMPs與腦出血后的氧化應(yīng)激反應(yīng)相互影響，互為促進(jìn)。通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦出血后MMPs與氧化應(yīng)激產(chǎn)物的變化可評(píng)估腦出血神經(jīng)損傷程度及預(yù)后，而通過積極干預(yù)提高SOD水平，降低炎性因子、MDA水平，有可能為腦出血的治療提供新的途徑。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.030

貴州省遵義市市科技局科研項(xiàng)目[遵市科合社字(2011)36號(hào)]。 作者簡(jiǎn)介：匡濤(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)外科基礎(chǔ)及臨床方面的相關(guān)研究。

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1671-8348(2016)32-4558-04

2016-06-24

2016-08-12)