rh-BNP缺血后處理對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)作用的臨床研究*

韓 強(qiáng)，張華勇，王曉進(jìn)

(中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院心胸外科，廣東珠海 519000)

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

rh-BNP缺血后處理對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)作用的臨床研究*

韓 強(qiáng)，張華勇，王曉進(jìn)

(中山大學(xué)第五附屬醫(yī)院心胸外科，廣東珠海 519000)

目的 探討重組人腦利鈉肽(rh-BNP)對(duì)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)后缺血心肌的保護(hù)效應(yīng)及不同藥物劑量的差別。方法 采用隨機(jī)、雙盲及對(duì)照研究方法，將2010年6月至2014年6月行瓣膜置換術(shù)患者分為3組，對(duì)照組(C組)12例,觀察組分為高劑量組(H組)12例，低劑量組(L組)12例，于術(shù)中心肌血運(yùn)開(kāi)放前30min先給沖擊量1.5μg/kg靜脈推注，隨即根據(jù)分組分別予0.007 5、0.015 0μg·kg-1·min-1兩個(gè)不同劑量持續(xù)微量泵維持至術(shù)后24h。于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、心肌血運(yùn)開(kāi)放后30min(T1)及其后 6h(T2)、12h(T3)、24h(T4)采集中心靜脈血，測(cè)定血肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)濃度及超氧化物歧化酶(SOD)，丙二醛(MDA)濃度等，并測(cè)定各時(shí)點(diǎn)的心率、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓等,記錄心臟自動(dòng)復(fù)跳率、復(fù)跳后直至術(shù)后24h各種心律失常發(fā)生率、多巴胺使用劑量以及尿量等，并記錄呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間等。結(jié)果 各組術(shù)后血清CK、CK-MB、cTnI和MDA值均高于術(shù)前,SOD活力較麻醉誘導(dǎo)后明顯降低；而H、L組各時(shí)點(diǎn)的血清CK、CK-MB、cTnI和MDA值均明顯低于C組(P<0.05)，SOD均明顯高于C組(P<0.05)；H、L組與C組患者在心臟自動(dòng)復(fù)跳率、復(fù)跳后至術(shù)后24h心律失常發(fā)生率、多巴胺使用劑量以及尿量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后輔助呼吸時(shí)間和ICU停留時(shí)間也明顯低于C組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而H組與L組比較，各項(xiàng)觀察指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論rh-BNP對(duì)體外循環(huán)心臟直視手術(shù)后的心肌缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用，并對(duì)手術(shù)后的心功能有一定的改善作用。

重組人腦利鈉肽；心臟瓣膜置換術(shù)；缺血后處理

體外循環(huán)(CPB)心臟手術(shù)特別是術(shù)前具有明顯心臟擴(kuò)大及心功能不全的心臟瓣膜置換手術(shù)的患者，因其心臟術(shù)后出現(xiàn)重度低心排綜合征以及嚴(yán)重的心律失常、多器官功能衰竭而致死或致殘的發(fā)生率較高。重組人腦利鈉肽(rh-BNP，商品名：新活素)是目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)達(dá)成臨床共識(shí)的治療心力衰竭的一線新藥，其被證實(shí)具有抗心力衰竭，不增加心率及不誘發(fā)心律失常，抗心室重塑，對(duì)肺、腦、肝、腎等多器官有保護(hù)作用[1]，特別是針對(duì)其抑制參與心肌再灌注損傷的主要因子即內(nèi)皮素(ET-1)的分泌而有可能參與發(fā)揮心肌保護(hù)作用的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制[2]。因此，本研究設(shè)計(jì)應(yīng)用該藥做缺血后處理以進(jìn)一步證實(shí)其抗心肌再灌注損傷的有效性，同時(shí)觀察其能否發(fā)揮其血流動(dòng)力學(xué)等的多重良好效應(yīng)，從而使施行體外循環(huán)心臟手術(shù)的高危重癥患者安全度過(guò)圍術(shù)期。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2006年6月至2011年6月采用隨機(jī)、雙盲及對(duì)照研究方法，選擇臨床上風(fēng)濕性或非風(fēng)濕性心臟瓣膜病需施行全身麻醉低溫體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)的患者24例作為觀察組(高劑量為H組和低劑量為L(zhǎng)組各12例)，同期選擇12例同類患者作為對(duì)照組(C組)，年齡(45±12)歲，兩組男17例，女19例，心功能NYHAⅡ～Ⅲ級(jí)，ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，無(wú)冠心病及肝腎功能異常，近3個(gè)月無(wú)風(fēng)濕活動(dòng)及其他感染發(fā)熱史，無(wú)長(zhǎng)期應(yīng)用激素和免疫抑制劑等。兩組在年齡、性別、體質(zhì)量、術(shù)前心功能、手術(shù)種類、CPB及主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等指標(biāo)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

治療組應(yīng)用由成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)的具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、近年來(lái)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的惟一的抗急性心力衰竭新藥以及被列入ACC/AHA和ESC治療急性心力衰竭的治療指南的藥物——新活素(rh-BNP,分子式C143H244N50O42S4,相對(duì)分子質(zhì)量3 464)。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并征得所有入選對(duì)象知情同意。

表1 患者的臨床資料

MVR:二尖瓣置換；AVR:主動(dòng)脈瓣置換；DVR:二尖瓣及主動(dòng)脈瓣置換。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法及藥物處理 所有患者的麻醉及手術(shù)均由同一組人員完成?；颊咝g(shù)前30min肌內(nèi)注射嗎啡10mg和阿托品0.5mg。橈動(dòng)脈有創(chuàng)測(cè)壓，心電圖(ECG)及經(jīng)皮血氧飽和度(SpO2)監(jiān)測(cè)，右頸內(nèi)靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管。麻醉誘導(dǎo)均采用咪唑安定、異丙酚、維庫(kù)溴銨,氣管內(nèi)插管后施行芬太尼、異丙酚及異氟醚行靜吸復(fù)合麻醉。手術(shù)均采用胸骨正中切口,全身肝素化(肝素3mg/kg)后升主動(dòng)脈,上、下腔靜脈插管建立CPB，采用JOSTRA體外循環(huán)機(jī)(Maquet公司,德國(guó))、進(jìn)口膜肺，行淺低溫(28～32 ℃)CPB,灌注流量60～80mL·kg-1·min-1。常規(guī)用烏司他丁100萬(wàn)單位加入預(yù)充液。心臟表面置冰降溫,阻斷主動(dòng)脈后經(jīng)主動(dòng)脈根部插針灌注或切開(kāi)主動(dòng)脈經(jīng)冠狀動(dòng)脈口直接灌注冷氧合血含鉀心臟停搏液20mL/kg，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間每超過(guò)30min,需再次灌注。術(shù)中置換瓣膜均予以間斷縫合,采用雙葉機(jī)械瓣(由ATS或ST-Jude公司提供)。開(kāi)放循環(huán)及心臟復(fù)跳后常規(guī)使用多巴胺并記錄其用量，術(shù)后帶氣管內(nèi)插管轉(zhuǎn)ICU。

觀察組于術(shù)中體外循環(huán)心肌血運(yùn)開(kāi)放前30min先給新活素沖擊量1μg/kg靜脈推注，H組、L組隨即分別用0.015 0μg·kg-1·min-1、0.007 5μg·kg-1·min-1持續(xù)微量泵維持至術(shù)畢24小時(shí)。C組于術(shù)中體外循環(huán)心肌血運(yùn)開(kāi)放前30min予5%GS10mL靜脈推注。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、心肌血運(yùn)開(kāi)放后30min(T1)及其后 6h(T2)、12h(T3)、24h(T4)采集中心靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定其外周血CK、肌酸激酶同工酶(CK-MB)變化，取6mL靜脈血肝素抗凝后4 ℃下3 000r/min離心10min,取血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定心肌肌鈣蛋白I(cTnI)濃度(試劑盒購(gòu)自南京基蛋生物有限公司)，采用羥胺法測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)活性及硫代巴比妥酸法(TAB法)測(cè)定丙二醛(MDA)濃度(試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程有限公司)。

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 測(cè)定各時(shí)點(diǎn)的心率(HR)、有創(chuàng)BP、中心靜脈壓(CVP)等,由公式MAP=DBP+(SBP-DBP)/3mmHg,計(jì)算出平均動(dòng)脈壓(MAP)。

1.2.4 臨床觀察指標(biāo) 記錄兩組患者的年齡、體重、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、手術(shù)時(shí)間和術(shù)前UCG指標(biāo)；記錄心臟自動(dòng)復(fù)跳率、術(shù)后24h心律失常發(fā)生率、多巴胺使用劑量以及尿量、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間等，以及術(shù)后死亡和并發(fā)癥等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果 各組患者均無(wú)死亡及重要并發(fā)癥發(fā)生。

2.2 血清學(xué)指標(biāo) 組內(nèi)比較：主動(dòng)脈開(kāi)放后各個(gè)時(shí)間點(diǎn) CK、CK-MB、cTnI和MDA含量均較麻醉誘導(dǎo)后明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CK、cTnI和CK-MB含量呈先升高后降低過(guò)程,手術(shù)結(jié)束時(shí)達(dá)高峰；而SOD活力均較麻醉誘導(dǎo)后明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較：麻醉誘導(dǎo)后各組間的各個(gè)生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；T1～T4時(shí)間點(diǎn)CK、CK-MB、cTnI和MDA水平H、L組比C組明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而SOD活力H、L組比C組明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)間點(diǎn)H組CK、CK-MB、cTnI和MDA水平較L組小，而SOD升高的程度較大，但除CK外，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 心臟復(fù)跳情況 H、L組心臟自動(dòng)復(fù)跳率(89.32%、88.89%)與C組(68.56%)高，而室性心率失常發(fā)生率(27.3%、28.6%)則比C組(39.2%)降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但觀察組中H、L組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

2.4 血流動(dòng)力學(xué) H、L組內(nèi)比較:各時(shí)段MAP、HR、CVP及多巴胺使用量等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較:H、L組及C組間各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，H、L組MAP平均值低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CVP和多巴胺使用量在T2～T4時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.5 術(shù)后觀察指標(biāo) H、L組術(shù)后輔助呼吸時(shí)間和ICU停留時(shí)間明顯低于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，24 h尿量較C組增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而H組與L組相比，以上指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 3組患者各時(shí)點(diǎn)血清CK、CK-MB、cTnI、MDA、SOD 變化

a:P<0.05，與C組同時(shí)間點(diǎn)相比；b:P<0.05，與H組同時(shí)間點(diǎn)相比。

表3 3組患者術(shù)中、術(shù)后情況比較

a:P<0.05，與C組相比。

表4 3組患者血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果

a：P<0.05，與C組相比。

3 討 論

CPB心臟停跳下的心內(nèi)直視手術(shù)必然經(jīng)歷一個(gè)心肌缺血再灌注損傷的過(guò)程，而心肌損傷的程度直接決定著術(shù)后心功能的狀態(tài)，而后者又與術(shù)后低心排綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥及病死率密切相關(guān)。Murry等[3]在1986年提出了缺血預(yù)處理對(duì)心肌具有保護(hù)作用，即在心肌缺血前進(jìn)行反復(fù)多次短暫的缺血/再灌注后，可提高心肌對(duì)缺血的耐受力。但體外循環(huán)心臟手術(shù)心肌血運(yùn)阻斷之前并不便于做過(guò)多及反復(fù)的缺血/灌注的預(yù)處理；因此，缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用非常受限制。2003年Zhao等[4]最先證實(shí)缺血后適應(yīng)(IPOC)的心臟保護(hù)作用，2005年Staat等[5]將缺血后適應(yīng)應(yīng)用于臨床，隨后直至目前，眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者將心肌缺血再灌注損傷(IRI)的試驗(yàn)及臨床研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到缺血后適應(yīng)及后處理方面；由于缺血后處理簡(jiǎn)便有效，可在缺血后進(jìn)行干預(yù)，因此較缺血預(yù)處理相比，具有廣泛的應(yīng)用前景。其中藥物后處理(PPC)即在缺血之后再灌注之前使用模擬內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的藥物來(lái)產(chǎn)生類似后處理的保護(hù)作用，如腺苷及其類似物、一氧化氮(NO)、胰島素、他汀類藥物、麻醉劑等，均被證實(shí)有一定的心肌保護(hù)作用；但這些藥物均存在使用不便、效果單一或有較大不良反應(yīng)等問(wèn)題，尋找一種使用方便、心肌保護(hù)效果確切而且本身具有抗心衰以及全身多器官多重保護(hù)效應(yīng)的藥物做缺血后處理是臨床研究的方向。

腦鈉肽(BNP)是20世紀(jì)80年代由日本學(xué)者Sudoh 等[6]從豬腦中分離出的一種多肽類物質(zhì)，主要由心室分泌。BNP具有利鈉、利尿、降低血管張力及拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性等作用[7]；其通過(guò)主要分布于血管、腎臟、腎上腺等效應(yīng)器細(xì)胞膜上的利鈉肽A型受體起效。鑒于其在心臟和或非心臟病患者及手術(shù)圍術(shù)期的動(dòng)態(tài)變化，以往多作為一個(gè)重要的檢測(cè)指標(biāo)而應(yīng)用于臨床[8-10]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已廣泛證實(shí)BNP在急慢性心力衰竭中雖不增加心肌收縮力但直接擴(kuò)張血管(包括動(dòng)脈、靜脈和冠狀動(dòng)脈)，迅速降低肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)、降低心臟前后負(fù)荷、利尿排鈉降低心臟容量負(fù)荷、綜合提高心臟指數(shù)(CI)，且不加快心率，不引發(fā)心律失常[11-14]，并有抗心室重塑作用，阻滯或延緩受損心臟的肥厚和纖維化?，F(xiàn)已被列入ACC/AHA和ESC急性心衰的治療指南中。另外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)BNP有對(duì)抗心肌缺血再灌注損傷及心肌細(xì)胞凋亡的作用[15-17]，但一直少見(jiàn)有該藥物以缺血后處理的方式做心肌保護(hù)方面的研究報(bào)道。本研究選擇新活素(rh-BNP)做藥物后處理，是為了進(jìn)一步證實(shí)其抗心衰的臨床效應(yīng)，并研究其在臨床上有無(wú)明確的心肌保護(hù)作用。

在生物標(biāo)志物的檢測(cè)當(dāng)中，CK-MB和cTnI在檢測(cè)心肌壞死方面有較高的診斷特異性,后者有更高的心肌特異性,是骨骼肌再生中不重新表達(dá)的惟一心肌損傷標(biāo)記物[18]。本研究顯示主動(dòng)脈開(kāi)放后3組患者血清cTnI、CK-MB含量在多個(gè)觀察時(shí)段均明顯升高,其含量較主動(dòng)脈阻斷前明顯增加,但H組和L組與同時(shí)段的對(duì)照組相比明顯減少。說(shuō)明CPB術(shù)后出現(xiàn)明確心肌缺血再灌注損傷,而且新活素兩個(gè)不同劑量組對(duì)CPB 術(shù)后心肌缺血再灌注損傷均具有保護(hù)作用。在H組和L組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但與對(duì)照組比較則有顯著差異。CPB 時(shí)心肌缺血和再灌注后可產(chǎn)生大量氧自由基,細(xì)胞中不飽和脂肪酸與氧自由基發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),破壞細(xì)胞膜而導(dǎo)致心肌損傷，MDA 是脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的最終產(chǎn)物,能較好地反映氧自由基產(chǎn)生,其水平變化還可反映氧自由基造成組織損傷的嚴(yán)重程度[19]。心肌內(nèi)源性氧自由基清除劑SOD 是體內(nèi)清除自由基的主要防御系統(tǒng),對(duì)保持機(jī)體氧化與抗氧化平衡起著重要作用,其活力常被作為反映氧自由基清除能力的指標(biāo)[20]。本研究結(jié)果顯示兩組間血漿MDA在主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)點(diǎn)均增高,但觀察組升高較少,兩組間各時(shí)點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而抗氧化酶系的SOD 則表現(xiàn)為在主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)點(diǎn)活性的降低,但觀察組降低較少,兩組間各時(shí)點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,觀察組CPB 心肌缺血再灌注損傷時(shí)MDA升高有限而SOD活性降低有限,提示新活素后處理對(duì)CPB心肌缺血再灌注損傷同樣具有減少氧化應(yīng)激的心肌保護(hù)作用。

本研究中臨床觀察指標(biāo)提示H/L組與C組患者在心臟自動(dòng)復(fù)跳率、復(fù)跳后至術(shù)后24 h心律失常發(fā)生率、多巴胺使用劑量，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后輔助呼吸時(shí)間和ICU 停留時(shí)間也明顯低于C組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這提示新活素具有改善CPB患者術(shù)后心功能的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后尿量較對(duì)照組有明顯增多，提示新活素具有增加術(shù)后尿量，改善腎功能的作用，這可能與新活素?cái)U(kuò)張腎動(dòng)脈、改善循環(huán)、利尿等作用相關(guān)。同時(shí)作者觀察到應(yīng)用新活素后，觀察組MAP較對(duì)照組有一定程度的下降，但無(wú)差異，故在臨床應(yīng)用中，應(yīng)特別注意患者血壓情況，必要時(shí)可能根據(jù)血壓情況調(diào)整用量或輸注速度。

為進(jìn)一步研究新活素后處理的合適劑量，在本研究中設(shè)立了兩組不同劑量的比較，結(jié)果顯示主動(dòng)脈開(kāi)放后各時(shí)間點(diǎn)H組CK、CK-MB、cTnI和MDA水平較L組小，而SOD升高的程度較大，但除CK外，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且其他臨床觀察指標(biāo)比較亦未提示有差異，即高劑量組并未顯示有更好的臨床效果。故在臨床應(yīng)用新活素對(duì)CBP患者進(jìn)行后處理時(shí)，應(yīng)用低劑量(0.007 5 μg·kg-1·min-1)是比較合適的選擇。

通過(guò)本研究作者認(rèn)為:應(yīng)用新活素做CPB心臟停跳下的心臟瓣膜置換術(shù)的缺血后處理，具有一定的心肌保護(hù)和改善心功能的作用，可能更適合于術(shù)前心臟擴(kuò)大較明顯、心功能較差且估計(jì)術(shù)后易出現(xiàn)嚴(yán)重低心排的重癥患者。但因本研究的樣本有限，尚需進(jìn)一步針對(duì)新活素對(duì)全身多器官的綜合效應(yīng)進(jìn)行研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.025

珠海市科技計(jì)劃項(xiàng)目(02646911140618007)。 作者簡(jiǎn)介：韓強(qiáng)(1964-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事心血管疾病的外科治療的研究。

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1671-8348(2016)32-4542-05

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