術(shù)前減黃對阻塞性黃疸治療效果的隨機對照試驗Meta分析*

郁曉峰，俞曉峰，姚 韓，徐 時

(江蘇省蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院普外科 215129)

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·循證醫(yī)學(xué)·

術(shù)前減黃對阻塞性黃疸治療效果的隨機對照試驗Meta分析*

郁曉峰，俞曉峰△，姚 韓，徐 時

(江蘇省蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院普外科 215129)

目的 探討梗阻性黃疸患者行術(shù)前膽道引流(PBD)的有效性。方法 以“術(shù)前膽道引流”和“隨機對照試驗(RCT)”為關(guān)鍵詞從PubMed、EMBASE、CochraneLibrary和CNKI等數(shù)據(jù)庫搜索2015年10月前的所有中文和英文文獻。使用Stata12.0軟件對相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)量用風險比(RR)或加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI來估計。 結(jié)果 6篇RCT，共498例良性或惡性梗阻性黃疸患者(PBD組和非PBD各249人)符合納入標準。PBD組和非PBD組的術(shù)后并發(fā)癥(RR=0.966， 95%CI:0.775～1.203，P=0.757)，住院時間(WMD=2.409，95%CI：-0.970～5.788，P=0.162)和治療的病死率(RR=1.156，95%CI：0.660～1.027，P=0.062)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在治療并發(fā)癥方面PBD組比非PBD組患者有顯著增加(RR=1.445，95%CI：1.027～2.033，P<0.05)。 結(jié)論 現(xiàn)階段術(shù)前行膽道引流減黃治療在增加著治療并發(fā)癥的同時并沒有為梗阻性黃疸患者帶來其他好處，因此，在RCT中不推薦常規(guī)行PBD治療。

黃疸；術(shù)前膽道引流；隨機對照試驗；Meta分析

高膽紅素血癥對于需要行手術(shù)治療的阻塞性黃疸患者是一種增加術(shù)后并發(fā)癥和病死率的重要危險因素，發(fā)生概率分別為5%～27%和5%～50%[1-2]。高膽紅素血癥會影響人體多種器官及體內(nèi)的正常生理功能，例如導(dǎo)致肝損傷[3]、腎衰[4]、心功能不全[4]、免疫功能異常[5]及凝血功能異常[6]等。為避免其影響，1935年，Whipple等[7]首先嘗試行術(shù)前膽道引流(PBD)以緩解膽道阻塞，減少或逆轉(zhuǎn)阻塞性黃疸患者的病理生理改變。1978年，Nakayama等更是明確報道了PBD能降低黃疸患者的術(shù)后病死率的積極結(jié)果[8]。此后，由于放射學(xué)和內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展，膽道引流的方式也隨之多樣化，有經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流和鼻膽管引流等外引流方式和膽道支架引流等內(nèi)引流方式[9]。然而，PBD本身也有一些缺點存在，例如可能導(dǎo)致膽道感染、膽漏[10]等?，F(xiàn)有的一些隨機對照試驗(RCT)的研究也相繼報道了先行PBD再手術(shù)和早期直接手術(shù)兩種治療模式療效的比較，然而結(jié)果卻并不一致。此Meta分析的目的就在于用現(xiàn)有最具可信度的RCT研究的結(jié)果去評價PBD在需要行手術(shù)治療的阻塞性黃疸患者中的作用，以期為臨床實踐提供最佳證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 檢索2015年10月以前發(fā)表的比較PBD組與非PBD組治療阻塞性黃疸的RCT。檢索數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫等。文獻數(shù)據(jù)庫英文檢索詞為：“preoperative biliary drainage”“randomized controlled trial or RCT”，中文檢索詞為：“術(shù)前膽道引流或術(shù)前減黃”“隨機對照試驗”。檢索語種為英文和中文。檢索到題錄后，同時對文章的參考文獻進行人工檢索。部分缺失資料由石河子大學(xué)圖書館與相關(guān)大學(xué)圖書館聯(lián)絡(luò)檢索，盡量減少資料不全，必要時向原作者索要數(shù)據(jù)。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)患者存在阻塞性黃疸癥狀，不論惡性或良性梗阻；(2)比較行PBD治療組(PBD組)和對照組(非PBD組)的臨床RCT；(3) PBD組和非PBD組均行手術(shù)治療；(4)研究結(jié)果中包括出血、膽漏、肺炎、腹腔感染等術(shù)后并發(fā)癥，治療病死率，總治療并發(fā)癥和住院天數(shù)等治療效果中的至少一項指標。如有多項相關(guān)臨床試驗來自同一研究

表1 納入RCT文獻的基本特征描述

NA:原文中沒有提供。

機構(gòu)，則入選質(zhì)量最好或最近一次發(fā)表。排除標準： (1)非RCT或偽RCT、綜述類文獻；(2)研究目的不是比較PBD和非PBD臨床效應(yīng)，以及動物和細胞實驗；(3)疾病有遠處轉(zhuǎn)移等不適合行外科手術(shù)治療的指征；(4)重復(fù)發(fā)表；(5)未提供足夠數(shù)據(jù)。

1.3 RCT質(zhì)量評價 研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊的方法進行測量。質(zhì)量評價包括以下6項:(1)隨機方法(randomization)；(2)分配隱藏(allocation Concealment)；(3)盲法(blinding)；(4)失訪(loss of follow-up)；(5)患者依從性(compliance)；(6)基線相似(similar in baseline)[11]。評價結(jié)果分為3 級:A級，存在偏倚的可能性小;B級，偏倚存在的可能性為中等;C級，偏倚存在的可能性很高。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行并交叉核對，如遇分歧通過討論或請第3位研究者協(xié)商解決。

1.4 資料提取 由2名評價員獨立篩查文獻、提取資料并交叉核對。首先閱讀文獻標題和摘要，難以判斷的再通過閱讀全文來篩查。為避免主觀偏見，資料提取時隱去了作者的姓名、論文發(fā)表的刊物名稱、年份及國家。嚴格按照設(shè)定的納入標準進行篩查，當2名評價員意見出現(xiàn)矛盾時再共同重新閱讀文獻相關(guān)內(nèi)容進行討論，必要時通過咨詢專家解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Stata12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用風險比(RR) ，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，區(qū)間估計均采用95%CI。納入試驗同質(zhì)性(P>0.1；I2<50%)好，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機效應(yīng)模型分析，并慎重解釋研究結(jié)果。以上檢驗水準均為α=0.05。潛在的發(fā)表性偏倚采用“倒漏斗” 圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及其質(zhì)量評價 由2位評價者分別按照制定的檢索策略進行檢索，初檢獲得文獻156篇，初篩時排除127篇與本研究目的無關(guān)或者非RCT的研究，復(fù)篩審查余下文獻時發(fā)現(xiàn)16篇重復(fù)性文獻，另外還有7篇沒有研究數(shù)據(jù)報道的文獻也被排除。最終納入來自6個國家/地區(qū)的6篇[12-17]RCT臨床研究，全部為英文文獻。共包括498例阻塞性黃疸患者，其中249例患者接受術(shù)前膽道引流再行手術(shù)治療(PBD組)，249例患者不行術(shù)前膽道引流而直接行手術(shù)治療(非PBD組)。納入文獻的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

表2 納入6篇RCT的質(zhì)量評價

2.2.1 治療病死率 4篇RCT研究[12-13,15-16]報道了PBD組(110例)與非PBD組(117例)的治療病死率，Meta 分析結(jié)果顯示:PBD組與非PBD組在治療病死率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.156，95%CI：0.660～1.027，P=0.062)，見圖1。納入研究間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.644)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示運用術(shù)前膽道引流后的治療病死率與直接手術(shù)治療相當。

2.2.2 總治療并發(fā)癥 3篇RCT研究[14,16-17]報道了PBD組(182例)與非PBD組(176例)的總治療并發(fā)癥，納入研究間有異質(zhì)性(I2=60.1%，P=0.082)，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示:PBD組與非PBD組在總治療并發(fā)癥方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.445，95%CI：1.027～2.033，P=0.035)，見圖2。結(jié)果提示運用術(shù)前膽道引流增加了治療并發(fā)癥的發(fā)生。試著用敏感性分析和亞組分析探究其潛在異質(zhì)性，敏感性分析排除van der GAAG等[17](遠端阻塞沒有常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素)的試驗后結(jié)果并沒有發(fā)生變化。基于時間為策略進行亞組分析后也未發(fā)現(xiàn)結(jié)果有明顯改變。

2.2.3 總術(shù)后并發(fā)癥 6篇RCT研究[12-17]報道了PBD組(249例)與非PBD組(249例)的術(shù)后并發(fā)癥，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=32.3%，P=0.194)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。圖3的Meta分析結(jié)果顯示:PBD組與非PBD組在術(shù)后并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.966，95%CI：0.775～1.203，P=0.757)。結(jié)果提示運用術(shù)前膽道引流后術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與直接手術(shù)治療無明顯差異。

其中，有3篇研究[13-14,17]報道了患者術(shù)后膽漏，其結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.591，95%CI：0.180～1.940，P=0.386)；3篇研究[14-15,17]報道了患者術(shù)后出血，其結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.279，95%CI：0.502～3.350，P=0.592)；4篇研究[13-15,17]報道了患者術(shù)后肺炎，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR= 1.304，95%CI：0.584～2.915，P=0.517)；3篇研究[13-14,17]報道了患者術(shù)后腹腔膿腫，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR= 0.343，95%CI：0.084～1.400，P=0.136)；且納入研究間均無異質(zhì)性(I2=0%～25.6%)。

2.2.4 住院時間 從入院起開始計算到出院的天數(shù)稱作住院時間，期間出院等待治療的時間不算在內(nèi)。2篇研究[14-15]報道了PBD組(49例)與非PBD組(53例)的住院時間，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.01)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：PBD組與非PBD組在術(shù)后并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=2.409，95%CI：-0.970～5.788，P=0.162]，見圖4。結(jié)果提示運用術(shù)前膽道引流后的住院時間與直接手術(shù)治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因為納入文獻數(shù)量較少并沒有行敏感性分析或亞組分析。

圖1 兩組患者治療病死率的Meta分析森林圖

圖2 兩組患者總術(shù)后并發(fā)癥的Meta分析森林圖

圖3 兩組總治療并發(fā)癥的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚分析 本Meta分析中PBD組對比非PBD組治療阻塞性黃疸總術(shù)后并發(fā)癥的全體研究出版偏倚，見圖5。此漏斗圖顯示：6篇RCT近乎都在95%CI內(nèi)且大體對稱，提示本研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小。

圖4 兩組患者住院時間的Meta分析森林圖

3 討 論

迄今為止，對于梗阻性黃疸的患者是否應(yīng)常規(guī)行PBD仍處于爭論。很多研究報告的結(jié)果是截然不同的，其主要原因就是絕大多數(shù)的臨床試驗是回顧性試驗，納入的患者存在很大異質(zhì)性。因此，無法識別的偏倚和患者選擇的差異可能會影響著結(jié)果。該Meta分析納入目前已報道的所有隨機對照試驗的結(jié)果旨在對PBD的作用進行一個全面、準確、嚴謹?shù)脑u估。

此Meta分析結(jié)果不能表明在需要行外科手術(shù)的阻塞性黃疸患者中使用PBD有增加治療效果的有效證據(jù)，甚至顯示這種治療策略增加了總體治療并發(fā)癥發(fā)生率。鑒于此，從醫(yī)療資金和生活質(zhì)量的角度來看，短期生活質(zhì)量(如術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率、住院時間等)和醫(yī)療成本的改變是考慮治療與否的重要因素。而PBD組的患者較高治療并發(fā)癥發(fā)生率則會導(dǎo)致患者短期生活質(zhì)量的下降及治療費用的增加，故使用更多的醫(yī)療成本接受可能引起短期生存質(zhì)量下降的PBD治療可能是不合適的。不過隨著過去的十年中治療成功率的較大提高，治療并發(fā)癥的發(fā)生率已顯著降低，降低引流相關(guān)并發(fā)癥可能是可以預(yù)期的改善其總體治療效果的一種途徑。

本研究中，大部分結(jié)果指標(治療病死率，術(shù)后膽漏、腹腔膿腫、術(shù)后肺炎的發(fā)生率和住院時間)在PBD組與非PBD組沒有明顯不同，而總治療并發(fā)癥的發(fā)生率在PBD患者中是明顯高于未行PBD的患者，這一結(jié)果有異質(zhì)，但這種差異并沒有受到不同的統(tǒng)計方法和不同的敏感性分析的影響。似乎可能是數(shù)量的影響，而不是趨勢的影響，此分析結(jié)果也與其他的報告一致[18-19]。需要注意的是，目前PBD未能造福阻塞性黃疸患者的原因可能是大部分研究中過短的引流時間，一般只有2～3周。然而，膽管上皮細胞的增殖和纖維化卻需要4～6周的恢復(fù)才能避免肝臟代謝的損害及術(shù)后并發(fā)癥的增加[20-21]。另外，有實驗和臨床研究證據(jù)表明，雖然外引流不能提高術(shù)后的療效，但內(nèi)引流卻可能是有益的，因為它能恢復(fù)患者的營養(yǎng)和免疫功能[22]；加上術(shù)前內(nèi)引流可以顯著減少一次術(shù)后因出血，吻合口瘺或膿腫等需要二次手術(shù)的因素，許多醫(yī)學(xué)治療中心支持術(shù)前常規(guī)行膽道內(nèi)引流[23]。然而，Lai等[16]卻不支持術(shù)前常規(guī)使用膽道內(nèi)引流，因為其存在膽管炎等引流操作本身相關(guān)的并發(fā)癥。另外，內(nèi)引流對于近側(cè)腫瘤、肝內(nèi)膽管狹窄和遠側(cè)阻塞的引流效果情況可能又是的不同的，因此，未來在這個領(lǐng)域也需要更嚴謹設(shè)計的臨床研究去分析可能影響預(yù)后的各種混雜因素。

本次Meta分析也存在一定局限性。首先，納入文獻中引流方式?jīng)]有記錄與分析，這可能會影響本薈萃分析對結(jié)果顯示的層次性與全面性。納入文獻中有分配方式、盲法等信息不清楚，可能使結(jié)果有偏倚的風險。其次，有指標經(jīng)敏感性分析仍未找到異質(zhì)性來源而采用隨機模型，使結(jié)果存在一些不穩(wěn)定風險。還有一個需要注意的因素是許多試驗都是早期的研究，但納入的最新研究van der Gaag等[17]顯示的結(jié)果與總體分析大體一致，說明這方面影響較小，但這是否這代表了目前的情況仍需謹慎對待。盡管有以上限制，本研究重要意義在于對至今已有的組間可比性最好，結(jié)論可靠性最高的RCT進行了一個綜合、全面、可靠的Meta分析，以給臨床治療提供一定參考。

總之，現(xiàn)在并沒有令人信服的證據(jù)證明在需要行手術(shù)治療的阻塞性黃疸患者中常規(guī)行PBD能提高治療效果。PBD具有其自身的并發(fā)癥將導(dǎo)致進一步增加醫(yī)療費用并降低短期生存的質(zhì)量，這也部分抵消了它的好處。對于將接受手術(shù)的梗阻性黃疸患者，在隨機臨床試驗中，不推薦常規(guī)使用PBD。

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Meta analysis on efficacy of preoperative biliary drainage in obstructive jaundice

YuXiaofeng,YuXiaofeng△,YaoHan,XuShi

(DepartmentofGeneralSurgery,People′sHospitalofSuzhouHigh-TechDistrict,Suzhou,Jiangsu215129,China)

Objective To investigate the effect of preoperative biliary drainage (PBD) in the patients with obstructive jaundice.Methods All English and Chinese literatures were searched from the databases of PubMed,EMBASE,Cochrane Library and CNKI,etc.until October 2015 with the key word "preoperative biliary drainage" and "randomized controlled trial (RCT)".The related data were statistically analyzed by using the Stata12.0 software.Then the merged effect amount was estimated by the risk ratio(RR) or weighted mean difference (WMD) and 95% confidence interval (CI).Results Six randomized controlled trials(RCT) were included in the standard,involving 498 patients with benign or malignant obstructive jaundice (249 cases in the PBD group and 249 in the non-PBD group).There were no statistically significant differences between the PBD group and non-PBD group in postoperative complications(RR=0.966;95%CI:0.775～1.203;P=0.757),hospital stay (WMD=2.409;95%CI:-0.970-5.788;P=0.162) and treatment mortality (RR=1.156;95%CI:0.660-1.027;P=0.062).However,the treatment complications in the PBD group was significantly increased compared with the non-PBD group(RR=1.445;95%CI:1.027-2.033;P<0.05).Conclusion Conducting PBD for reducing jaundice at the present stage increases the treatment complications,meanwhile does not bring other benefits to the patients with obstructive jaundice.Therefore the routine PBD therapy does not recommended in RCT.

obstructive jaundice;preoperative biliary drainage;randomized controlled trial;Meta analysis

郁曉峰(1990-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事普外科疾病的診療研究。△

E-mail:13402682687@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.019

R

A

1671-8348(2016)32-4520-04

2016-05-11

2016-08-02)