前列腺素E1聯(lián)合血必凈注射液對(duì)Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白及炎性因子的影響*

劉玉玲

(青海紅十字醫(yī)院腎內(nèi)科，西寧 810001)

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前列腺素E1聯(lián)合血必凈注射液對(duì)Ⅳ期糖尿病腎病患者尿蛋白及炎性因子的影響*

劉玉玲

(青海紅十字醫(yī)院腎內(nèi)科，西寧 810001)

目的 觀察并探討前列腺素E1(PGE1)注射液聯(lián)合血必凈注射液對(duì)Ⅳ期糖尿病腎病(DN)患者尿蛋白及炎性因子的影響。方法 將2013年1月至2015年6月入選的132例Ⅳ期DN患者分為觀察組(67例)和對(duì)照組(65例)，兩組均予基礎(chǔ)治療，對(duì)照組加用血必凈注射液，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用PGE1注射液，療程均為14 d，比較治療前后兩組腎功能、尿蛋白及炎性因子變化情況。結(jié)果 治療后，兩組血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、24 h尿微量總蛋白(24 h Upro)、24 h尿微量清蛋白(24 h mAlb)、微量尿蛋白排泄率(UAER)均較治療前顯著下降(P<0.05)；觀察組治療后BUN、24 h Upro、24 h mAlb、24 h UAER數(shù)值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)明顯上升(P<0.05)；觀察組治療后TNF-α、IL-6、CRP數(shù)值均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，SOD明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組、對(duì)照組治療期間藥物不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 PGE1聯(lián)合血必凈注射液治療Ⅳ期DN可有效減輕腎臟炎癥反應(yīng)、減少尿蛋白、改善腎功能。

糖尿病腎?。磺傲邢偎谽1；血必凈注射液；尿蛋白；炎性因子；氧化應(yīng)激

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，最終將發(fā)展終末期腎病，是糖尿病患者主要死因之一。文獻(xiàn)報(bào)道[1]，2型糖尿病(T2DM)患者15年后罹患DN的概率高達(dá)20%～30%。目前DN治療共識(shí)為在控制血糖、血壓、血脂基礎(chǔ)上予擴(kuò)管、抗炎、抗凝等綜合治療[2]。血必凈注射液具有減少炎性滲出、降低血小板黏附性、改善微循環(huán)作用，可保護(hù)腎病患者的腎小球、腎小管功能[3]。前列腺素E1(PGE1)是一種血管活性藥物，能抑制血管平滑肌細(xì)胞游離Ca2+及交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，改善腎血流動(dòng)力異常，減輕腎小管細(xì)胞凋亡，并降低血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)水平與尿蛋白排泄[4]。本文對(duì)Ⅳ期DN在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用血必凈注射液與PGE1注射液，效果明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013年1月至2015年6月收治的132例Ⅳ期DN患者為研究對(duì)象。男76例，女56例，年齡54～77歲，平均(64.7±8.2)歲；DN病程9～20年，平均(14.8±3.4)年；合并高血壓87例，血脂異常47例?；颊呷虢M后根據(jù)電腦隨機(jī)數(shù)字分為觀察組(67例)和對(duì)照組(65例)，兩組患者基礎(chǔ)臨床特征經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡，50～<80歲，5年以上T2DM病史，Mogensen DN分期Ⅳ期尿微量清蛋白(mAlb)>300 mg或大于0.5～<2.5 g，Scr<350 μmol/L，血糖控制穩(wěn)定(糖化血紅蛋白小于7.0%)，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究藥物有禁忌證者;其他原發(fā)性腎臟疾病者;酮癥酸中毒者;心功能不全者;肝轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍者、腫瘤患者。DN診斷參照《內(nèi)科學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案

1.2.1.1 基礎(chǔ)治療 低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，適量運(yùn)動(dòng)，控制空腹血糖在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖在11.0 mmol/L以下，高血壓病者積極控制血壓，在上述基礎(chǔ)上口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物，若患者血脂異常可口服他汀類藥物調(diào)脂治療。

1.2.1.2 對(duì)照組 在上述治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(每支10 mL，天津紅日藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033)，100 mL血必凈注射液加入200 mL 5%葡萄糖液靜脈滴注，每日2次，連續(xù)14 d。

1.2.1.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用PGE1注射液(每支10 μg，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565)，20 μg PGE1加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，每日1次，連續(xù)14 d。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)

1.2.2.1 腎功能指標(biāo)測(cè)定 治療前與治療14 d后，空腹采肘正中靜脈血，分離血清，采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)水平；同時(shí)間，留取24 h尿液，采用西門(mén)子BNTMⅡ全自動(dòng)蛋白分析儀及配套試劑盒(免疫散射比濁法)測(cè)定24 h尿微量總蛋白(Upro)、mAlb，并囑留尿前24 h內(nèi)禁高蛋白飲食，據(jù)公式：尿清蛋白(μg/mL)×24 h尿量(mL)/(24×60)計(jì)算微量尿蛋白排泄率(UAER)。

1.2.2.2 炎性因子指標(biāo)測(cè)定 同期采外周靜脈血，前處理后，采用美國(guó)貝克曼流式細(xì)胞儀及配套試劑盒(雙抗體夾心ELISA法)測(cè)定腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)；采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒(散射比濁法)測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CPR)；采用芬蘭Wallac1210化學(xué)發(fā)光儀(黃嘌呤氧化酶法)測(cè)定超氧化物歧化酶(SOD)，試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 腎功能比較 治療14d后，兩組BUN、Scr、24hUpro、24hmAlb、24hUAER均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后BUN、24hUpro、24mAlb、UAER數(shù)值顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 炎性因子比較 治療14d后，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前明顯下降，SOD明顯上升，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后TNF-α、IL-6、CRP數(shù)值均明顯低于對(duì)照組，SOD明顯高于對(duì)照組，兩組治療后上述數(shù)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 藥物不良反應(yīng)比較 觀察組、對(duì)照組治療期間分別有6例(9.0%)、5例(7.7%)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(χ2=0.069，P=0.793)；觀察組有4例(6.0%)在滴注PGE1過(guò)程中注射部位出現(xiàn)脹痛、紅腫，局部予硫酸鎂溶液濕敷后減輕(P=0.119)。

表1 兩組DN患者一般臨床特征比較[n(%)]

表2 兩組DN患者治療前后腎功能比較

a：P<0.05，與同組治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組治療后比較。

表3 兩組DN患者治療前后血清炎性因子比較

a：P<0.05，與同組治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組治療后比較。

3 討 論

DN主要病理變化過(guò)程為：腎皮質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)致使腎小球?yàn)V過(guò)屏障足細(xì)胞受損與基底膜的裸露，腎小球組織形態(tài)學(xué)發(fā)生變化引起蛋白尿的產(chǎn)生[6]。DN早期腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率增加，隨后出現(xiàn)微量蛋白尿，炎性反應(yīng)隨之加重，腎臟微血管發(fā)生病變，繼而出現(xiàn)大量蛋白尿，腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降直至腎功能衰竭。目前認(rèn)為，多元醇旁路激活、活性氧簇(ROS)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)、腎臟血流動(dòng)力異常、凝血纖溶異常及糖、脂、蛋白質(zhì)代謝紊亂等因素是DN病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)公認(rèn)的治療Ⅳ期DN的有效方法有降壓、降糖、調(diào)脂、抗炎、抗凝等綜合措施，以減少蛋白尿的產(chǎn)生，改善腎功能。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為DN屬于“血瘀”“水腫”“尿濁”“勞淋”范疇，病機(jī)為元?dú)馓澨?、脾氣不升，氣化無(wú)力而不能助血，血行受阻，久則必瘀。血必凈注射液為紅花、川芎、當(dāng)歸、赤芍、丹參等提取物，紅花、川芎、當(dāng)歸具有活血祛瘀、疏風(fēng)止痛之功，赤芍清熱涼血，丹參祛淤消癰，諸藥合用發(fā)揮清熱涼血、疏通脈絡(luò)、化瘀止痛的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，血必凈注射液中的活性成分能抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)的失控性釋放，并具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)與組織灌注的功效[8]。臨床研究報(bào)道，血必凈注射液可顯著降低高血壓腎病患者的炎性介質(zhì)及纖維蛋白原水平，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并可減輕血液高凝狀態(tài)，改善腎組織缺血缺氧[3]。PGE1是人體內(nèi)的重要生物活性物質(zhì)，既往研究表明：PGE1可抑制血管平滑肌細(xì)胞游離Ca2+及交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，舒張血管平滑肌，改善血液動(dòng)力學(xué)；能降低患者血液黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及血栓烷素A2的生成及纖維蛋白原水平，改善血液高凝狀態(tài)[9]；同時(shí)可激活脂蛋白酶及促進(jìn)三酰甘油水解，降低血液黏稠度及血脂水平[10]；此外，還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，有一定溶栓作用[11]。P38絲裂原蛋白激酶信號(hào)通路激活能促進(jìn)炎性因子生成，可促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖和腎小管纖維化，是DN的重要發(fā)病機(jī)制之一[12]。近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[13]，PGE1注射液抑制腎P38絲裂原蛋白激酶信號(hào)通路及金屬機(jī)制蛋白酶-9、環(huán)氧化酶-2、TNF-α的表達(dá)，發(fā)揮腎保護(hù)作用；PGE1可刺激腎臟內(nèi)皮祖細(xì)胞的生成，間接完成內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)，進(jìn)而保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)膜的生理完整性[14]。因此，PGE1上述功效理論上能增加腎內(nèi)血流量，改善腎小球高壓、高灌注、高濾過(guò)狀態(tài)，有助于DN的臨床治療。

24hUpro及24hUAER是評(píng)估DN病情和治療效果的重要指標(biāo)。本研究中，觀察組在對(duì)照組使用血必凈注射的基礎(chǔ)上加用PGE1注射液，治療14d后觀察組BUN、24hUpro、24hmAlb、24hUAER數(shù)值均顯著低于對(duì)照組，充分說(shuō)明加用PGE1后，觀察組DN的病情延緩程度優(yōu)于對(duì)照組。另有報(bào)道，DN患者給予前列腺素E1間歇性療法(每次10μg,每日2次,每月7d,連續(xù) 3個(gè)月)，尿蛋白定量和腎小球?yàn)V過(guò)率較未使用PGE1者明顯改善[15]，主要結(jié)論與本文一致?？紤]到炎性因子生成增多、氧化應(yīng)激、反應(yīng)增強(qiáng)、血管內(nèi)皮受損是腎細(xì)胞損傷的重要病理基礎(chǔ)，本文對(duì)聯(lián)合用藥后外周血炎性因子與SOD變化情況進(jìn)行了觀察。TNF-α是炎性反應(yīng)的最初啟動(dòng)者，具有誘導(dǎo)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)軸附因子，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞促凝血因子、纖溶酶原激活抑制因子表達(dá)的作用，能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖；IL-6是二級(jí)炎性反應(yīng)介質(zhì)的主要成分，活化補(bǔ)體，加重免疫損傷；CRP是急性時(shí)相非特異性蛋白，可激活補(bǔ)體，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)并釋放氧自由基，加劇炎性反應(yīng)；SOD是對(duì)抗氧自由基的第一道防線，SOD水平下降反應(yīng)機(jī)體抗氧化酶系統(tǒng)的不斷削弱。本研究結(jié)果中，觀察組加用PGE1 14d后，TNF-α、IL-6、CRP水平均明顯低于對(duì)照組，SOD水平明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明PGE1具有明顯的抑制炎性因子生成的作用，可減輕腎臟炎性反應(yīng)，降低體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，改善血管內(nèi)皮功能，保護(hù)腎臟功能。

綜上所述，Ⅳ期DN在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用PGE1注射液與血必凈注射液，除可改善局部微循環(huán)、減輕腎組織細(xì)胞缺血再灌注損傷外，尚能有效發(fā)揮抑制炎性因子生成，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的功效，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)保護(hù)腎組織內(nèi)皮功能、延緩微血管病變、降低尿蛋白排泄的功效，改善腎功能。

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Effects of prostaglandin E1 combined with Xuebijing Injection on urine protein and inflammatory factors in patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy

LiuYuling

(DepartmentofNephrology,QinghaiRedCrossHospital,Xining,Qinghai810001,China)

Objective To observe and explore the effects of prostaglandin E1(PGE1)injection combined with Xuebijing Injection on urinary protein and inflammatory factor of the patients with stage Ⅳ diabetic nephropathy(DN).Methods The selected 132 patients with stage Ⅳ DN from January 2013 to June 2015 were randomly divided into the observation group(67 cases)and control group(65 cases).The two groups were given the basic treatment.The control group was added with Xuebijing Injection,based on which the observation group was added with PGE1 injection.Treatment course lasted for 14 d.The changes of renal function,urinary protein and inflammatory factors before and after treatment were compared between the two groups.Results Serum BUN,Scr,24 h Upro,24 h mAlb and 24 h UAER after treatment in the two groups were decreased significantly compared with before treatment(P<0.05);BUN,24 h Upro,24 h mAlb and 24 h UAER after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).The levels of TNF-α,IL-6 and CRP after treatment in the two groups were significantly decreased compared with before treatment(P<0.05),SOD increased significantly(P<0.05);the levels of TNF-α,IL-6 and CRP after treatment in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05),while the SOD level was significantly higher than that in the control group(P<0.05).The adverse drug reactions during treatment process had no statistical differences between the observation group and control group(P>0.05).Conclusion PGE1 injection combined with Xuebijing Injection in treatment of stage Ⅳ DN can effectively reduce renal inflammation reaction,decreases urinary protein and improves renal function.

diabetic nephropathy;prostaglandin E1;Xuebijing Injection;urinary protein;inflammatory factor;oxidative stress

劉玉玲(1972-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事腎病內(nèi)科臨床及血液透析方面的工作。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.32.018

R692.9

A

1671-8348(2016)32-4517-03

2016-04-09

2016-05-22)