锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效觀察*

裘影影，湯 郁，芮金兵，李 晶

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

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論著·臨床研究

锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎臨床療效觀察*

裘影影，湯 郁，芮金兵，李 晶△

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

目的 評價(jià)锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽(99Tc-MDP)治療難治性強(qiáng)直性脊柱炎(AS)的臨床療效和安全性。方法 入選60例難治性AS患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組：原有的改善病情抗風(fēng)濕藥加99Tc-MDP。對照組：繼續(xù)使用原有的改善病情抗風(fēng)濕藥。主要療效指標(biāo)：達(dá)到AS療效評價(jià)(ASAS)20%改善程度(ASAS 20)的受試者比例。次要療效指標(biāo)：達(dá)到AS療效緩解50%(ASAS 50)、ASAS標(biāo)準(zhǔn)中6項(xiàng)改善5項(xiàng)(ASAS 5/6)、Bath AS疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)改善50%(BASDAI 50)、ASAS部分緩解的受試者比例。結(jié)果 AS患者使用99Tc-MDP治療第4周時(shí)，有30%患者達(dá)到治療反應(yīng)，16周時(shí)80%患者達(dá)到治療反應(yīng)。次要療效標(biāo)準(zhǔn)(ASAS 5/6、BASDAI 50、ASAS 50、ASAS部分緩解)也有改善，第16周時(shí)有72.5%患者達(dá)到ASAS 5/6，55.0%患者達(dá)到BASDAI 50、42.5%患者達(dá)到ASAS 50、35%患者達(dá)到ASAS部分緩解。不僅如此，在第8周時(shí)患者ESR、CRP均有所下降。而且99Tc-MDP的耐受性好，不良反應(yīng)少。結(jié)論99Tc-MDP可有效緩解難治性AS患者臨床癥狀，降低炎癥指標(biāo)，為治療難治性AS提供了一種新的選擇。

脊柱炎，強(qiáng)直性；锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽；療效；安全

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種好發(fā)于青年，以脊柱炎和肌腱端炎為主要特征的慢性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為炎癥性下腰痛及晨僵，病情嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生脊柱畸形，致殘率較高。本科自2010年開展采用锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽(99Tc-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)治療難治性AS取得較好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010～2015在本科門診及住院難治性AS患者60例，年齡19～48歲；符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)；AS處于疾病的活動(dòng)期，既Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)≥4分，脊柱痛評分大于或等于4分[采用視覺模擬評分法(VAS)評價(jià)，0～10分]；難治性AS定義為[1]：接受規(guī)范非甾體抗炎藥及改善病情抗風(fēng)濕藥(柳氮磺砒啶、甲氨蝶呤、來氟米特、沙利度胺等)治療3個(gè)月以上，病情仍不能控制或因不良反應(yīng)不能耐受；篩選前如使用改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)則劑量至少穩(wěn)定4周，如使用劑量小于或相當(dāng)于10mg/d潑尼松的糖皮質(zhì)激素，劑量至少穩(wěn)定4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床和影像學(xué)提示脊柱已經(jīng)完全強(qiáng)直，無炎性疼痛；(2)處于急、慢性感染期間，包括結(jié)核、乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病患者；(3)女性妊娠和哺乳期；(4)嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全；(5)惡性腫瘤患者；(6)合并有其他風(fēng)濕性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等)； (7)對磷酸鹽成分過敏者。兩組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者的基線臨床資料

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法 入選患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。其中，治療組40例，對照組20例，為期24周。(1)治療組：原有的DMARDs聯(lián)合99Tc-MDP；(2)對照組：原有的DMARDs。

1.2.299Tc-MDP治療方法 將99Tc-MDP 4套[A劑5mL注入B劑瓶中(含亞甲基二磷酸5mg)]，充分振搖，使凍干物溶解，室溫靜置5min后靜脈滴注， 1次/天，連續(xù)10d為1個(gè)療程，間歇15d后繼續(xù)下一療程，共4個(gè)療程。

1.2.3 觀察指標(biāo) 檢測受試者血沉(ESR)和C反應(yīng)蛋白(CRP)，記錄受試者BASDAI、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎測量指數(shù)(BASMI)、受試者總體評價(jià)(VAS評價(jià)，0～10分)、總體背痛(VAS評價(jià)，0～10分)和晨僵時(shí)間(腰背部)。訪視 0、4、8、12、16、20、24周。

1.2.4 療效評估 主要療效指標(biāo)：達(dá)到AS療效評價(jià)(ASAS)20%改善程度(ASAS 20)的受試者比例。次要療效指標(biāo)：達(dá)到ASAS標(biāo)準(zhǔn)中6項(xiàng)改善5項(xiàng)(ASAS 5/6)的受試者比例、BASDAI改善達(dá)到50%(BASDAI 50)以上的受試者比例、達(dá)到ASAS 50%改善程度(ASAS 50)的受試者比例、達(dá)到ASAS部分緩解的受試者比例； 與對照組相比BASDAI、BASFI、BASMI、受試者總體評價(jià)、背痛、晨僵時(shí)間、ESR、CRP的變化。

1.2.5 安全性評價(jià) 監(jiān)測血、尿常規(guī)和肝腎功能。記錄試驗(yàn)期間發(fā)生的任何不良事件，并判斷與藥物的因果關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，2組間達(dá)到ASAS 20、ASAS 50、ASAS 5/6、BASDAI 50、ASAS部分緩解受試者比例的比較采用χ2檢驗(yàn)；BASDAI、BASFI、BASMI、受試者總體評價(jià)、背痛、晨僵、ESR、CRP的變化，根據(jù)數(shù)據(jù)分別情況采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 主要療效指標(biāo)結(jié)果 治療組在99Tc-MDP治療第4周時(shí)有30%的受試者達(dá)到ASAS 20，至16周時(shí)治療組有80%的受試者達(dá)到ASAS 20，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 2組強(qiáng)直性脊柱炎患者達(dá)到ASAS 20的受試者比例(%)

2.2 次要療效指標(biāo)結(jié)果 從第8周至第24周，治療組達(dá)到ASAS 5/6和BASDAI 50的受試者比例逐漸增加，顯著高于對照組(P<0.01)；治療組達(dá)到ASAS 50受試者比例從第12周開始兩組間差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；從第16周開始達(dá)到ASAS部分緩解的受試者比例顯著高于對照組；(P<0.01)，見表3。治療組AS患者經(jīng)99Tc-MDP治療12周后，BASDAI、BASFI、BASMI、受試者總體評價(jià)、背痛、晨僵時(shí)間分別降至(3.5±1.3)cm、(3.7±1.5)cm、(2.7±1.5)cm、(4.4±1.7)cm、(4.1±1.8)cm、(44.1±28.3)min，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，并持續(xù)改善至第24周，見表4。治療組AS患者經(jīng)99Tc-MDP治療8周時(shí)ESR、CRP較對照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.3 不良反應(yīng)99Tc-MDP治療AS 24周過程中，治療組僅1例患者出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，對照組出現(xiàn)輕度肝功能異常1例，輕微的胃腸道反應(yīng)1例，其余患者均無肝腎功能受損和其他不良反應(yīng)。兩組患者在治療24周內(nèi)均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表3 2組AS患者達(dá)到ASAS 50、ASAS 5/6、BASDAI 50和ASAS部分緩解的受試者比例[%]

表4 治療后2組AS患者BASDAI、BASFI、BASMI、受試者總體評價(jià)、背痛評分、晨僵時(shí)間比較

表5 2組AS患者ESR和CRP的變化

3 討 論

AS是一種具有極強(qiáng)的潛在破壞性的疾病，疾病的晚期可嚴(yán)重影響患者的脊柱關(guān)節(jié)活動(dòng)功能和生活質(zhì)量[2]。目前，研究表明AS的發(fā)病與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6等促炎因子密切相關(guān)[3-4]。常用的柳氮磺砒啶和甲氨蝶呤對以中軸關(guān)節(jié)為主要表現(xiàn)的患者療效不確切[5-6]。近年來，TNF-α拮抗劑逐步廣泛應(yīng)用于AS的治療，取得了令人欣喜的效果，但由于價(jià)格昂貴，以及我國的結(jié)核和乙型肝炎患病率高，給TNF-α拮抗劑的使用帶來了一定的限制[7-8]。

99Tc-MDP主要由微量元素99Tc和亞甲基二膦酸(MDP)兩種成分組成，無放射性，99Tc可以通過低價(jià)锝得失電子清除人體內(nèi)的自由基，保護(hù)超氧化物歧化酶(SOD)的活力，可以抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，抑制骨侵蝕[9-11]。MDP 可抑制組織胺的釋放和前列腺素的產(chǎn)生，具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，可以抑制金屬蛋白酶的活性，抑制骨破壞，因此，99Tc-MDP對AS具有一定的治療作用[12-14]。而99Tc與MDP螯合后，在體內(nèi)代謝時(shí)間長(一般為10年)，從而可以起到長時(shí)間的免疫抑制作用。

目前，國內(nèi)外系統(tǒng)地進(jìn)行99Tc-MDP對AS臨床療效的研究較少，在臨床對難治性AS患者使用99Tc-MDP治療的過程中，作者發(fā)現(xiàn)99Tc-MDP能明顯緩解AS患者的癥狀，起效快，4周時(shí)治療組30%患者即已達(dá)到ASAS 20，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。至第16周時(shí)治療組80%患者達(dá)到ASAS 20，并持續(xù)至24周，且在BASDAI、BASFI、BASMI、受試者總體評估、背痛、晨僵等方面，均顯示出較好的療效。不僅如此，在99Tc-MDP治療第8周時(shí)，AS患者ESR、CRP均明顯下降，提示99Tc-MDP有抑制AS患者炎癥的作用，其機(jī)制可能與其抑制TNF-α、IL-1、IL-6有關(guān)。但因觀察時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效有待觀察，其治療機(jī)制也尚待進(jìn)一步研究。

有研究顯示99Tc-MDP不良反應(yīng)主要包括皮疹、靜脈炎、納差、乏力，至今沒有致命的不良事件報(bào)告[10]。本研究發(fā)現(xiàn)在不良反應(yīng)發(fā)生率上，兩組患者的發(fā)生率并不存在明顯差異，治療組僅有1例患者出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)，臨床上未出現(xiàn)皮疹、靜脈炎等不良反應(yīng)的表現(xiàn)。

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Clinical observation on treatment of refractory ankylosing spondylitis by99Tc-methylene diphosphonate﹡

Qiu Yingying,Tang Yu,Rui Jinbing,Li Jing△

(Department of Rheumatology,the Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang，JiangSu 212001,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of99Tc-methylene diphosphonate(99Tc-MDP) in the treatment of refractory ankylosing spondylitis(AS).Methods Totally 60patients with refractory AS were randomly assigned into 2groups,patients in the experimental group were treated with their present medication and99Tc-MDP,patients in the control group were treated with their present medication.The primary endpoint was the percentage of patients achieving the 20% improvement in assessment in AS (ASAS 20)．Other outcomes included the percentage of patients achieving ASAS 5/6，bath AS disease activity index 50(BASDAI 50)，the percentage of patients achieving a 50% improvement in ASAS(ASAS 50),and the ASAS partial remission.Results At 4weeks,the percentage of patients achieving the ASAS 20in the99Tc-MDP group was 30%.At 16weeks,the percentage of patients achieving the ASAS 20was 80%.Furthermore，the secondary endpoints include ASAS 5/6,BASDAI 50,ASAS 50,ASAS partial remission were also improved．At 16weeks,in experimental group,72.5% patients achieved the ASAS 5/6,55.0% patients achieved the BASDAI 50,the percentage of patients achieving the ASAS 50was 42.5% and the percentage of patients achieving the ASAS partial remission was 35.0%.At 8weeks,CRP and ESR were both decreased.99Tc-MDP was tolerated well and had few side effects.Conclusion99Tc-MDP can effectively alleviate the refractory AS patients clinical symptoms,decrease inflammatory index,it may be a new effective drug for treating refractory AS．

spondylitis，ankylosing；99Tc-methylene diphosphonate；treatment outcome；safety

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.009

鎮(zhèn)江市科技局社會(huì)發(fā)展基金資助項(xiàng)目(SH2012022)；江蘇大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科技發(fā)展基金資助項(xiàng)目(JLY2010119)。 作者簡介：裘影影(1976-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事干細(xì)胞與自身免疫性疾病的研究。△

R593.23

A

1671-8348(2016)29-4059-03

2016-02-24

2016-04-13)