利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎的臨床觀察

杜中良，焦玉坤，程振田，牛義凱（.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東濰坊　262500；2.濰坊市益都中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東濰坊　262500）

利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性重癥肺炎的臨床觀察

杜中良1＊，焦玉坤1，程振田1，牛義凱2#（1.濰坊市益都中心醫(yī)院藥學(xué)部，山東濰坊262500；2.濰坊市益都中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，山東濰坊262500）

目的：觀察利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）性重癥肺炎的臨床療效及安全性。方法：選取MRSA性重癥肺炎患者150例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、利奈唑胺組和替考拉寧組，各50例。利奈唑胺組患者給予利奈唑胺注射液600 mg，ivgtt，bid；替考拉寧組患給予注射用替考拉寧400 mg，ivgtt，bid；聯(lián)合組患者首先給予同等用法用量的利奈唑胺注射液，持續(xù)1周，然后給予同等用法用量的替考拉寧注射液，持續(xù)1周。3組患者均治療2周。觀察3組患者臨床有效率、細(xì)菌總清除率及治療前后血清炎癥因子水平[C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，并比較不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：聯(lián)合組患者臨床有效率為90.0%，細(xì)菌總清除率為86.0%，利奈唑胺組臨床有效率為84.0%，細(xì)菌總清除率為80.0%，均顯著高于替考拉寧組（70.0%和64.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，3組患者血清炎癥因子水平和白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞005）；治療后，3組患者CRP、PCT、TNF-α和白細(xì)胞水平均顯著降低，且聯(lián)合組和利奈唑胺組明顯低于替考拉寧組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組與利奈唑胺組患者臨床療效、細(xì)菌總清除率及治療后炎性因子、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于利奈唑胺組和替考拉寧組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療MRSA性重癥肺炎與單用利奈唑胺療效相當(dāng)，均能明顯改善血清炎性因子水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)，且聯(lián)合組和利奈唑胺組明顯優(yōu)于替考拉寧組，但聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較高。

利奈唑胺；替考拉寧；重癥肺炎；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；療效；炎癥因子

目前，由于抗菌藥物濫用較多，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的臨床感染比例逐年增加，是重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）最常見疾病之一，且病死率較高。替考拉寧是一種新型萬古霉素族糖肽類抗菌藥物，其殺菌機(jī)制與萬古霉素類似，但組織穿透力更強(qiáng)、藥物半衰期更長、副作用更少[1]。利奈唑胺作為一種新型人工合成的唑烷酮類抗生素，臨床有效率、細(xì)菌清除率均較高[2-3]。因此，本研究觀察了利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療MRSA性重癥肺炎患者的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、意識障礙等臨床癥狀者；（2）符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）胸部X線及痰培養(yǎng)病原學(xué)確診為MRSA感染；（4）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴隨肺部良/惡性腫瘤者；（2）對本研究藥物嚴(yán)重過敏，或服用產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（3）合并免疫系統(tǒng)疾病，或近期服用免疫抑制劑者；（4）治療不足24 h迅速死亡者；（5）多種細(xì)菌混合型感染者；（6）合并心力衰竭、肝衰竭、腎衰竭者。

1.2研究對象

選取2011年5月－2014年6月在我院ICU治療的MRSA重癥肺炎患者150例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、利奈唑胺組和萬古霉素組，各50例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1　3組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information mong 3 groups（±s）

表1　3組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information mong 3 groups（±s）

組別聯(lián)合組利奈唑胺組替考拉寧組χ2/F P n 女50 50 50性別，例男22 21 24＞5．84＞0．05 28 29 26年齡，歲57．7±10．6 56．9±11．1 58．1±12．5＞3．15＞0．05急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分，分20．8±5．3 21．2±6．2 21．6±5．7＞2．54＞0．05

1.3治療方法

利奈唑胺組患者給予利奈唑胺注射液（挪威Pfizer AS，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20110311，規(guī)格：300 ml∶600 mg）600 mg，ivgtt，bid；替考拉寧組患者給予注射用替考拉寧（賽諾菲安萬特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20090077，規(guī)格：200 mg）400 mg，ivgtt，bid；聯(lián)合組患者首先給予同等用法用量的利奈唑胺注射液，持續(xù)1周，然后給予同等用法用量的注射用替考拉寧，持續(xù)1周。3組患者均治療2周。

1.4觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察3組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]——痊愈：患者臨床癥狀、體征消失，胸部X線、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)等指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：臨床表現(xiàn)顯著改善，但上述指標(biāo)仍有1項(xiàng)未恢復(fù)正常；進(jìn)步：臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無效：藥物治療3 d后臨床表現(xiàn)無改善甚至加重。有效率＝（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察3組患者細(xì)菌學(xué)療效。細(xì)菌學(xué)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]——清除：治療后1 d所取標(biāo)本無致病菌；假設(shè)清除：治療后患者達(dá)到顯效但不能收集到痰培養(yǎng)標(biāo)本，治療前標(biāo)本的細(xì)菌培養(yǎng)必須是陽性；替換：治療后患者無臨床癥狀，體內(nèi)原始病原菌被清除，但痰培養(yǎng)出現(xiàn)新的病原菌；未清除：治療后病原菌依然存在；再感染：原始致病菌已被清除，但痰培養(yǎng)出新的需要治療的致病菌?？偳宄剩剑ㄇ宄龜?shù)+假設(shè)清除例數(shù)+替換例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）觀察3組患者治療前后炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）]及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。（4）觀察3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2　結(jié)果

2.13組患者臨床療效比較

聯(lián)合組患者臨床有效率為90.0%，利奈唑胺組患者臨床有效率為84.0%，均顯著高于替考拉寧組的70.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組與利奈唑胺組患者臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者臨床療效比較見表1。

表2　3組患者臨床療效比較（例）Tab 2　Comparison of clinical efficacies among 3groups（case）

2.23組患者細(xì)菌學(xué)療效比較

聯(lián)合組患者細(xì)菌總清除率為86.0%，利奈唑胺組患者細(xì)菌總清除率為80.0%，均顯著高于替考拉寧組的64.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組與利奈唑胺組患者總清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者細(xì)菌學(xué)療效比較見表2。

表3　3組患者細(xì)菌學(xué)療效比較（例）Tab 3　Comparison of bacteriology therapeutic efficaciesamong 3groups（case）

2.33組患者治療前后炎癥因子及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較

3組患者治療前CRP、PCT、TNF-α及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者血清CRP、PCT、TNF-α及白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均顯著降低，且聯(lián)合組和利奈唑胺組明顯低于替考拉寧組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組與利奈唑胺組患者上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者治療前后血清炎癥因子及白細(xì)胞水平比較見表4。

表4　3組患者治療前后血清炎癥因子及白細(xì)胞水平比較（±s）Tab 4　Comparison of the levels of serum inflammatory factors and leucocyte among 3 groups before and after treatmen（t±s）

表4　3組患者治療前后血清炎癥因子及白細(xì)胞水平比較（±s）Tab 4　Comparison of the levels of serum inflammatory factors and leucocyte among 3 groups before and after treatmen（t±s）

注：與替考拉寧組比較，＊P＜0.05；與治療前比較，#P＜0.05Note：vs.teicoplanin group，＊P＜0.05；vs.before treatment，#P＜0.05

白細(xì)胞計(jì)數(shù)，×10911．5±2．5 8．5±2．1＊#11．3±2．7 8．7±1．9＊#11．7±2．2 10．5±1．8#組別聯(lián)合組n 50利奈唑胺組50替考拉寧組50時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 98．2±15．7 35．7±15．1＊#97．7±18．5 36．3±16．2＊#97．4±19．5 49．2±17．3#PCT，pg/L 168．5±23．2 125．8±20．3＊#169．3±17．2 127．2±19．5＊#170．3±23．2 152．4±20．9#TNF-α，ng/L 294．5±35．5 155．5±34．9＊#290．2±27．6 159．4±36．5＊#292．2±30．1 187．8±27．5#

2.4不良反應(yīng)

聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為4.0%，顯著低于利奈唑胺組的18.0%和替考拉寧組的20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者不良反應(yīng)率比較見表5。

表5　3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較（例）Tab 5　Comparison of the incidence of ADR among 3 groups（case）

3　討論

目前，臨床上多采用萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧治療MRSA性重癥肺炎，隨著萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）及耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）的出現(xiàn)，萬古霉素對MRSA的敏感性逐漸下降，萬古霉素最低抑菌濃度（MIC）對MRSA存在漂移作用，隨著MIC逐漸增加，MRSA性重癥肺炎用藥后失敗率也隨之增加[6]。利奈唑胺與替考拉寧作為替代萬古霉素的新型抗菌藥物，其有效性和安全性已有較多研究證實(shí)[7]。替考拉寧和萬古霉素殺菌機(jī)制類似，均通過結(jié)合分裂期敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖前體末端結(jié)構(gòu)，阻止細(xì)胞壁的合成、破壞細(xì)胞壁的完整性以達(dá)到殺菌的目的。但替考拉寧具有獨(dú)特的乙酰取代基結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了其親脂性，促使其更易滲入肺組織細(xì)胞，有效提高了其抗菌活性，而萬古霉素的殺菌效應(yīng)呈明顯的濃度依賴性，故相同臨床效應(yīng)替考拉寧的治療周期及不良反應(yīng)明顯優(yōu)于萬古霉素[8]。

利奈唑胺是2000年美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的人工合成唑烷酮類抗生素，主要通過阻止核糖體與mRNA結(jié)合，阻止70S起始復(fù)合物形成，作用于50S亞基的23S核糖體亞單位、阻斷蛋白質(zhì)的合成進(jìn)而達(dá)到殺菌的作用。其主要作用于細(xì)菌核糖體裝配階段，抗菌機(jī)制與其他細(xì)菌不同，不易與其他細(xì)菌產(chǎn)生交叉耐藥。研究證實(shí)，其對多重耐藥的金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌及厭氧菌等效果較好[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者與利奈唑胺組患者臨床有效率、細(xì)菌清除率、治療后炎癥因子及白細(xì)胞水平無顯著差異，但顯著優(yōu)于替考拉寧組，提示聯(lián)合用藥與利奈唑胺單藥在控制MRSA重癥肺炎的炎癥進(jìn)展、緩解患者臨床癥狀及殺菌方面效應(yīng)相當(dāng)，均優(yōu)于替考拉寧。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于利奈唑胺組與替考拉寧組，說明利奈唑胺與替考拉寧治療MRSA性重癥肺炎的ADR發(fā)生率較高，而利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療減少了ADR發(fā)生率。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合替考拉寧治療MRSA性重癥肺炎與單用利奈唑胺療效相當(dāng)，均能明顯改善血清炎性因子水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)，且聯(lián)合組和利奈唑胺組明顯優(yōu)于替考拉寧組，而聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全性更高。但本研究樣本較小，且隨訪時間較短，故有待繼續(xù)擴(kuò)大樣本量長期觀察，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果。

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（編輯：黃歡）

Clinical Observation of Linezolid Combined with Teicoplanin in the Treatment of Severe Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Pneumonia

DU Zhongliang1，JIAO Yukun1，CHENG Zhentian1，NIU Yikai2（1.Dept.of Pharmacy，Weifang Yidu Central Hospital，Shandong Weifang 262500，China；2.Dept.of Respiration，Weifang Yidu Central Hospital，Shandong Weifang 262500，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of linezolid combined with teicoplanin in the treatment of severe methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）pneumonia.METHODS：150 patients diagnosed as severe MRSA pneumonia were collected and divided into combination group，linezolid group and teicoplanin group，with 50 cases in each group occording to random number table.Linezolid group

Linezolid injection 600 mg，ivgtt，bid；teicoplanin group

Teicoplanin for injection 400 mg，ivgtt，bid；combination group

Linezolid injection with same usage and dosage，for 1 week，and then

Teicoplanin injection with same usage and dosage，for 1 week.All 3 groups

treatment for 2 weeks.The clinical effective rate，effective bacterial clearance rate，serum levels of serum inflammatory factors[CRP，PCT，TNF-α]and leucocyte count were observed in 3 groups，and the occurrence of ADR were compared among 3 groups.RESULTS：The clinical effective rates of combination group and linezolid group were 90.0%and 84.0%，and effective bacterial clearance rates were 86.0%and 80.0%，which were significantly higher than those of teicoplanin group（70.0%and 64.0%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum inflammatory factors and leucocyte count among 3 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of CRP，PCT，TNF-α and leukocyte in 3 groups were decreased significantly，and the combination group and linezolid group were significantly lower than the teicoplanin group，with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in combination group were significantly lower than in linezolid group and teicoplanin group，with statistical significance（P＜0.05）. CONCLUSIONS：Linezolid combined with teicoplanin is similar to linezolid alone in the treatment of severe MRSA pneumonia. Both can improve the levels of serum inflammatory factors and leucocyte count，and combination group and linezolid group were superior to teicoplanin group，while patients in combination group show low incidence of adverse reactions，with higher safety.

Linezolid；Teicoplanin；Severe pneumonia；Methicillin-resistant Staphylococcus aureus；Clinical efficacy；Inflammatory factor

R978.1；R563.1

A

1001-0408（2016）32-4541-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.32.25

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)和藥事管理。電話：0536-3277731。E-mail：YAOJULING@qq.com

主任醫(yī)師。研究方向：支氣管哮喘和肺癌。電話：0536-3276999。E-mail：nykqz1963@163.com

（2016-01-05

2016-06-10）