帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和特發(fā)性震顫患者131碘-間碘芐胍心肌顯像研究

楊團(tuán)峰， 王 麗， 程 敏， 李 原， 焦勁松， 王 茜， 郭淮蓮

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帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和特發(fā)性震顫患者131碘-間碘芐胍心肌顯像研究

楊團(tuán)峰1， 王 麗2， 程 敏1， 李 原3， 焦勁松2， 王 茜3， 郭淮蓮1

目的 采用131碘-間碘芐胍(131I-MIBG)心肌顯像方法評(píng)估帕金森病(PD)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)及特發(fā)性震顫(ET)患者的心臟交感神經(jīng)功能，以期為上述疾病的鑒別探索新的方法。方法 收集PD患者25例，MSA患者18例，ET患者11例和正常對(duì)照者10例，所有受試者均行131I-MIBG心肌顯像，分別測(cè)定計(jì)算15 min和4 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的心臟/縱膈(H/M)放射性計(jì)數(shù)比值，作為131I-MIBG心肌攝取率。結(jié)果 PD組15 min和4 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值分別為1.65±0.36和1.50±0.43，MSA組分別為1.97±0.36和2.08±0.57，ET組分別為2.34±0.34和2.46±0.51，對(duì)照組分別為2.41±0.26和2.66±0.47。兩兩比較，PD組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值均低于MSA組、ET組和對(duì)照組相應(yīng)值(均P<0.05)，MSA組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值均低于對(duì)照組相應(yīng)值(均P<0.05)，ET組與對(duì)照組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 PD、MSA患者均可發(fā)生心臟交感神經(jīng)功能損害，且PD患者損害更著，而ET患者心臟交感神經(jīng)功能無(wú)明顯改變。131I-MIBG心肌顯像可能有助于PD、MSA及ET的鑒別診斷。

帕金森??； 多系統(tǒng)萎縮； 特發(fā)性震顫； 間碘芐胍； 交感神經(jīng)系統(tǒng)

帕金森病(PD)、多系統(tǒng)萎縮(MSA)、特發(fā)性震顫(ET)均為錐體外系疾病，且治療原則各異，但有時(shí)臨床鑒別困難，尤其在疾病早期。間碘芐胍(MIBG)是去甲腎上腺素(NE)功能類似物，可被體內(nèi)交感神經(jīng)末梢攝取，其攝取、儲(chǔ)存和釋放機(jī)制與NE相同，MIBG心肌顯像可以直觀且定量的觀察心臟交感神經(jīng)完整性及功能狀態(tài)，成為評(píng)估心臟交感神經(jīng)功能的敏感指標(biāo)[1～4]。本研究采用131碘標(biāo)記的MIBG(131I-MIBG)心肌顯像方法評(píng)估PD、MSA及ET患者的心臟交感神經(jīng)功能，并比較其131I-MIBG心肌攝取率，以期為上述疾病的鑒別探索新的方法。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月-2015年7月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院和中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的PD患者25例，MSA患者18例，ET患者11例和正常對(duì)照者10例。入組標(biāo)準(zhǔn)：PD組符合1992年英國(guó)腦庫(kù)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，MSA組符合2008年Gilman等制定的第二版MSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，ET組診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1998年國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)制定的震顫共識(shí)[7]，對(duì)照組：性別和年齡與病例組相匹配，神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常的健康志愿者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中、腦外傷、腦炎、顱內(nèi)腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?2)心肌梗死、心肌病、心律失常、充血性心力衰竭等心臟疾?。?3)正在服用影響131I-MIBG攝取的藥物[8]，包括利血平、拉貝洛爾、鈣通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥、可卡因、麻黃堿、苯丙胺等；(4)甲狀腺疾病、碘過敏史。向所有受試者詳細(xì)告知本研究的目的和流程，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料采集 記錄所有受試者的基本特征(年齡、性別)，由神經(jīng)科?？漆t(yī)師對(duì)其進(jìn)行病史采集，詳細(xì)詢問病史，包括起病年齡、病程、首發(fā)及主要癥狀、病情進(jìn)展順序、診療經(jīng)過，既往是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等病史，特殊藥物服用、毒物接觸等病史，家族史等，仔細(xì)閱讀頭部CT或MRI，并進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體。采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)[9]對(duì)PD患者進(jìn)行病情評(píng)估。

1.2.2131I-MIBG心肌顯像

(1)受試者于檢查前3 d開始口服復(fù)方碘溶液0.3～0.5 ml 3次/日以封閉甲狀腺，并持續(xù)至檢查后1 w。(2)受試者在靜脈注射131I-MIBG 3 mCi后，使用PHILIPS Precedence6 SPECT/CT成像儀，分別于15 min和4 h采集胸部前位平面像，通過勾畫感興趣區(qū)(ROI)，計(jì)算心臟/縱膈(heart/mediastinum，H/M)放射性計(jì)數(shù)比值，以此作為131I-MIBG心肌攝取率。

2 結(jié) 果

2.1 組間基線資料比較 PD組共25例(其中H-YⅠ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)4例，Ⅳ級(jí)1級(jí)，Ⅴ級(jí)1例)，男14例，女11例，年齡43～80歲，平均65.40±9.18歲；MSA組共18例，男12例，女6例，年齡48～80歲，平均62.50±8.73歲；ET組共11例，男5例，女6例，年齡53～81歲，平均66.64±9.64歲；對(duì)照組共10例，男2例，女8例，年齡43～76歲，平均59.00±9.06歲(見表1)。4組間在性別(P>0.05，χ2檢驗(yàn))和年齡(P>0.05，單因素方差分析)上相匹配。

2.2 組間131I-MIBG心肌攝取率(H/M值)比較 PD組15 min和4 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值分別為1.65±0.36和1.50±0.43，MSA組分別為1.97±0.36和2.08±0.57，ET組分別為2.34±0.34和2.46±0.51，對(duì)照組分別為2.41±0.26和2.66±0.47(見表2、圖1、圖2、圖3、圖4)。兩兩比較，PD組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值均顯著低于MSA組、ET組和對(duì)照組相應(yīng)值(均P<0.05)，MSA組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值均顯著低于對(duì)照組相應(yīng)值(均P<0.05)，ET組與對(duì)照組兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的H/M值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 組間臨床資料比較

表2 組間131I-MIBG心肌攝取率(H/M值)比較

采用LSD-t檢驗(yàn)，與對(duì)照組相比*P<0.05；與MSA組相比#P<0.05；與ET組相比◇P<0.05；與對(duì)照組相比△P>0.05

A：15 min像；B：4 h像，各時(shí)間點(diǎn)心肌顯影淺淡，131I-MIBG攝取減少

圖1 PD患者131I-MIBG心肌顯像圖，圓形區(qū)域代表心臟(H)，矩形區(qū)域代表縱膈(M)

A：15 min像；B：4 h像，各時(shí)間點(diǎn)心肌顯影淺淡，131 I-MIBG攝取減少

圖2 MSA患者131I-MIBG心肌顯像圖，圓形區(qū)域代表心臟(H)，矩形區(qū)域代表縱膈(M)

A：15 min像；B ：4 h像，各時(shí)間點(diǎn)心肌顯影良好，放射性分布均勻

圖3 ET患者131I-MIBG心肌顯像圖，圓形區(qū)域代表心臟(H)，矩形區(qū)域代表縱膈(M)

A：15 min像；B：4 h像，各時(shí)間點(diǎn)心肌顯影良好，放射性分布均勻

圖4 正常對(duì)照者131I-MIBG心肌顯像圖，圓形區(qū)域代表心臟(H)，矩形區(qū)域代表縱膈(M)

3 討 論

MIBG是NE的功能類似物，MIBG的攝取主要包括Ⅰ型攝取(神經(jīng)攝取)和Ⅱ型攝取(非神經(jīng)攝取)兩種機(jī)制，Ⅰ型攝取需依賴去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)，Ⅱ型攝取為被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制。通常采集早期(15 min)與延遲期(4 h)兩次顯像，計(jì)算H/M值，以此作為MIBG心肌攝取率。早期顯像主要反映突觸前心臟交感神經(jīng)末梢的密度，大約3～4 h后，非神經(jīng)攝取部分幾乎完全被清除，而神經(jīng)攝取部分清除率較低，因此延遲期顯像可同時(shí)反映心臟交感神經(jīng)的功能活性，更能準(zhǔn)確的評(píng)估心臟交感神經(jīng)功能[1～4]。

本研究發(fā)現(xiàn)，PD患者M(jìn)IBG心肌攝取率較MSA組、ET組、對(duì)照組均顯著下降，與國(guó)外研究結(jié)果相似[2～4，10～13]。既往研究同時(shí)提示，PD早期即可出現(xiàn)MIBG心肌攝取率下降，本研究納入PD患者25例，其中早期PD(H-Y Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí))共19例，似乎支持上述觀點(diǎn)。目前認(rèn)為，PD、路易體癡呆(DLB)、純自主神經(jīng)功能衰竭(PAF)等疾病存在相同的病理特征[14，15]，神經(jīng)元內(nèi)均有α-突觸核蛋白及路易小體形成，統(tǒng)稱為路易小體疾病(LBD)。PD患者自主神經(jīng)系統(tǒng)受累廣泛，在下丘腦、交感神經(jīng)系統(tǒng)(胸髓中間外側(cè)柱、交感神經(jīng)節(jié))、副交感神經(jīng)系統(tǒng)(動(dòng)眼神經(jīng)E-W核、泌涎核、迷走神經(jīng)背核、副交感神經(jīng)節(jié))、心臟神經(jīng)叢、消化道、盆神經(jīng)叢、腎上腺髓質(zhì)等部位均有路易小體發(fā)現(xiàn)[16～18]。尸檢已證實(shí)，PD患者心臟中酪氨酸羥化酶(TH)免疫反應(yīng)陽(yáng)性交感神經(jīng)軸索數(shù)目降低[16～18]。近期一項(xiàng)研究納入了23例LBD患者，所有患者的診斷均經(jīng)尸檢病理證實(shí)，且生前均曾行MIBG心肌顯像，收集患者心肌組織行免疫組化染色，研究顯示早期和延遲期分別有90.9%和95.7%的患者H/M值下降，心肌中TH免疫反應(yīng)陽(yáng)性軸索面積、神經(jīng)微絲蛋白(NF)免疫反應(yīng)陽(yáng)性軸索面積與早期及延遲期H/M值均顯著相關(guān)(均P<0.05)，該研究首次確認(rèn)LBD患者M(jìn)IBG心肌攝取率下降與心臟交感神經(jīng)軸索缺失存在緊密關(guān)聯(lián)[19]。以上提示PD發(fā)病時(shí)，心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)可受累，心臟節(jié)后交感神經(jīng)末梢密度降低，PD患者M(jìn)IBG心肌攝取率下降與心臟交感失神經(jīng)密切相關(guān)。

對(duì)于鑒別PD與MSA，Braune等[20]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，MIBG心肌顯像的靈敏度和特異度分別可達(dá)89.7%和94.6%。Orimo等[3]發(fā)現(xiàn)，MIBG心肌顯像鑒別PD與MSA的靈敏度和特異度分別可達(dá)90.2%和81.9%。Tregla等[2]對(duì)19項(xiàng)研究、共計(jì)1972例患者進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)MIBG心肌顯像鑒別PD與其他帕金森綜合征的靈敏度和特異度分別為88%和85%。Orimo等[3]對(duì)13項(xiàng)研究、共計(jì)845例患者進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)延遲期H/M值鑒別PD與其他伴帕金森綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的靈敏度和特異度分別為89.7%和82.6%，若將PD患者限定在病情早期(H-Y Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí))，延遲期H/M值用于PD診斷的靈敏度和特異度分別可達(dá)94.1%和80.2%。以上提示，MIBG心肌顯像對(duì)PD的診斷及鑒別診斷有較高的靈敏度和特異度，對(duì)于早期PD患者，其靈敏度更高。

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PD主要為周圍節(jié)后交感神經(jīng)受累，而MSA主要為中樞節(jié)前交感神經(jīng)受累，其節(jié)后交感神經(jīng)通常幸免[21，22]。然而本研究發(fā)現(xiàn)，MSA患者M(jìn)IBG心肌攝取率較對(duì)照組下降，與既往部分研究結(jié)果一致[12，23，24]，提示MSA患者心臟節(jié)后交感神經(jīng)也可同時(shí)受累。Orimo等[25]對(duì)15例經(jīng)病理證實(shí)的MSA患者尸檢發(fā)現(xiàn)，6例病程較長(zhǎng)的患者心臟中TH免疫反應(yīng)陽(yáng)性軸索數(shù)目輕度下降。Druschky等[12]提出，可能由于跨突觸效應(yīng)的作用，導(dǎo)致MSA患者節(jié)后交感神經(jīng)功能受損，影響心肌MIBG的攝取，且MIBG心肌攝取率可能與病程相關(guān)。

ET是一種以姿勢(shì)性或動(dòng)作性震顫為主要特點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)18.8%的ET患者可出現(xiàn)靜止性震顫[26]，而PD患者也可伴姿勢(shì)性震顫，二者有時(shí)鑒別困難。本研究顯示，ET患者M(jìn)IBG心肌攝取率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Orimo等[11]、Lee等[27]的研究中，均有同樣的發(fā)現(xiàn)。Rajput等[28]收集了9例ET尸檢病例，未發(fā)現(xiàn)ET患者存在與PD相一致的病理改變。以上提示，ET患者心臟交感神經(jīng)功能無(wú)明顯受累。

本研究顯示，PD、MSA患者均可發(fā)生心臟交感神經(jīng)功能損害，且PD患者損害更著，而ET患者心臟交感神經(jīng)功能無(wú)明顯改變。131I-MIBG心肌顯像可能有助于PD、MSA及ET的鑒別診斷。下一步還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以不斷完善該研究。

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131I-MIBG myocardial scintigraphy in patients with Parkinson’s disease，multiple system atrophy and essential tremor

YANG Tuanfeng，WANG Li，CHENG Min，et al.

(Department of Neurology，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China)

Objective The present study is to assess the cardiac sympathetic nerve function in patients with Parkinson’s disease (PD)，multiple system atrophy(MSA) and essential tremor(ET) using131I-MIBG myocardial scintigraphy and to explore a new method for differential diagnosis among them with expectation. Methods Twenty-five PD，eighteen MSA，eleven ET and ten normal controls were enrolled.131I-MIBG myocardial scintigraphy was performed on each subject and then heart to mediastinum (H/M) ratios were calculated at two sampled time (15 min and 4 h)，which represented the131I-MIBG myocardial uptake ratios. Results The H/M ratios at two sampled time (15 min and 4 h) in the PD group were 1.65±0.36 and 1.50±0.43，and those of the MSA group were 1.97±0.36 and 2.08±0.57，the ET group were 2.34±0.34 and 2.46±0.51，and the control group were 2.41±0.26 and 2.66±0.47. The H/M ratios at two sampled time in the PD group were lower than those of the MSA，ET and control group respectively，with statistical significance (allP<0.05). The H/M ratios at two sampled time in the MSA group were significantly lower than those of the control group respectively (allP<0.05). There was no significant difference in H/M ratios at two sampled time between the ET and control groups (allP>0.05). Conclusion Cardiac sympathetic dysfunction could occur in both PD and MSA patients，especially in PD patients. In contrast，cardiac sympathetic function remains in ET patients. Above all，131I-MIBG myocardial scintigraphy may help realize differential diagnosis among PD，MSA and ET patients.

Parkinson’s disease； Multiple system atrophy； Essential tremor； Metaiodobenzylguanidine (MIBG)； Sympathetic nervous system

1003-2754(2016)03-0215-04

2015-09-16；

2016-03-07

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100044；2.中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100029；3.北京大學(xué)人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100044)

郭淮蓮，E-mail：guoh@bjmu.edu.cn

R742.5

A