MUC1和MUC2在胃癌患者中的表達(dá)及其研究進(jìn)展*

文　榮， 周成江， 賈彥彬

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

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MUC1和MUC2在胃癌患者中的表達(dá)及其研究進(jìn)展*

文榮， 周成江， 賈彥彬

(包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014060)

[摘要]Mucin黏蛋白主要存在于胃腸道、乳腺、胰腺上皮細(xì)胞中，是由杯狀細(xì)胞合成分泌的大分子糖蛋白，對(duì)自身組織上皮的更新分化、癌癥的發(fā)生與轉(zhuǎn)移等過程均有一定的影響。研究提示，一些Mucin黏蛋白的變化可以反映胃上皮細(xì)胞病變的情況，且Mucin黏蛋白標(biāo)記物有助于對(duì)胃癌的生物學(xué)行為及潛在的分子機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。本文就Mucin黏蛋白在胃癌患者癌組織中的表達(dá)情況及其研究進(jìn)展作一綜述，闡述MUC 1、MUC 2黏蛋白在胃癌中表達(dá)的變化，為提高胃癌患者的診治效果及生存質(zhì)量提供參考。

[關(guān)鍵詞]MUC 1；MUC 2；胃癌；腫瘤標(biāo)記

Mucin，即黏蛋白，由一條主干肽鏈和糖鏈構(gòu)成，其中50 %～80 %的成分由糖鏈構(gòu)成。Mucin是由自身組織上皮細(xì)胞合成及分泌，并在胃腸道、乳腺、胰腺等細(xì)胞表面廣泛分布及表達(dá)的高分子量的糖蛋白[1,2]。研究顯示，它在上皮細(xì)胞的更新與分化、維持上皮細(xì)胞的完整性和癌的發(fā)生與轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，隨著人黏蛋白的成功分離以及特異性抗體的研究，發(fā)現(xiàn)了Mucin黏蛋白呈組織特異性表達(dá)，Mucin家族部分成員，如MUC 1可作為腫瘤相關(guān)抗原已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤的免疫治療和腫瘤標(biāo)志物。本文通過對(duì)黏蛋白MUC 1和MUC 2在胃癌患者癌組織中的表達(dá)情況及其研究進(jìn)展作一綜述，旨在為提高胃癌患者的診治效果及生存質(zhì)量提供參考。

1Mucin黏蛋白的分類及其特征表現(xiàn)

目前，已被確定的黏蛋白有19種，如MUC 1、2、3、4，MUC 5AC，MUC 5B，MUC 6、8、9、12等。Mucin黏蛋白有兩種類型：一種為分泌型黏蛋白，包括MUC 2、MUC 6，MUC 5AC，MUC 5B等，另一種為膜結(jié)合型黏蛋白，有MUC 1、MUC 3A、MUC 3B、MUC 4、MUC 12、MUC 17等。前者主要以膠體形式表達(dá)于黏膜表面，后者主要以跨膜形式在上皮細(xì)胞的表層存在并表現(xiàn)出來[3]。其共同表現(xiàn)為：(1)由不同數(shù)量的重復(fù)序列構(gòu)成；(2)氮基酸重復(fù)序列中絲氨酸和羥丁氨酸密集；(3)有RNA復(fù)合表達(dá)的存在[4]。

2MUC 1與MUC 2黏蛋白的發(fā)現(xiàn)

MUC 1、MUC 2黏蛋白是Mucin中最主要的兩種蛋白，目前已有較多相關(guān)報(bào)道。MUC 1黏蛋白是于妊娠患者18周后在其結(jié)腸中克隆時(shí)發(fā)現(xiàn)的[5]，是一類最早被克隆的跨膜黏蛋白，其表達(dá)產(chǎn)物可影響癌細(xì)胞的黏附力、免疫作用及預(yù)后發(fā)展。MUC 2黏蛋白是學(xué)者Gum于1989年克隆時(shí)發(fā)現(xiàn)的，MUC 2黏蛋白作為分泌型糖蛋白，是正常杯狀細(xì)胞均有的一種糖蛋白，主要以分泌的形式存在并分布在腺細(xì)胞表面或腺腔里，發(fā)揮其潤(rùn)滑及保護(hù)的功能。目前較多研究顯示，Mucin在多種腫瘤中存在質(zhì)和量的異常表達(dá)。

3MUC 1與MUC 2黏蛋白在胃癌患者中的表達(dá)

3.1MUC 1MUC 1是一種I型跨膜型黏蛋白，在正常胃黏膜中，上皮細(xì)胞可特異性地表達(dá)MUC 1黏蛋白。它在乳腺、卵巢、胰腺、胃腸等上皮細(xì)胞中呈極性表達(dá)，在正常組織中可以起到保護(hù)、黏附及介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用。但在實(shí)體腫瘤中，幾乎90 %以上的腫瘤均可表達(dá)MUC 1黏蛋白，并且在患者的外周血或腫瘤細(xì)胞中可檢測(cè)到MUC 1，它的表達(dá)水平與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。有研究通過免疫組織化學(xué)方法研究了中國(guó)重慶地區(qū)胃癌患者M(jìn)UC 1黏蛋白表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)46例胃癌患者M(jìn)UC 1黏蛋白在胃癌組織中的陽性表達(dá)率為63.04 %，胃癌前病變組織MUC 1黏蛋白陽性表達(dá)率為51.35 %。崔小強(qiáng)等[6]通過免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)了MUC 1黏蛋白在慢性淺表性胃炎癌變過程中的表達(dá)情況，結(jié)果顯示，MUC 1黏蛋白在慢性淺表性胃炎、腸上皮化生胃黏膜、胃癌組織中的陽性表達(dá)率分別為93.33 %、86.67 %、79.17 %，研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不同，原因可能與研究對(duì)象的飲食習(xí)慣、遺傳因素、幽門螺旋菌感染及人群差異有關(guān)。Boltin等[7]利用原位雜交的方法研究癌前病變及胃癌組織中MUC 1黏蛋白的mRNA表達(dá)，結(jié)果顯示MUC 1黏蛋白在癌前病變及胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中呈現(xiàn)一種高表達(dá)狀態(tài)?？梢姡琈UC 1黏蛋白在腫瘤組織中多出現(xiàn)異常表達(dá)，它在炎癥和腫瘤的進(jìn)展中起著重要的作用。目前MUC 1黏蛋白已經(jīng)被美國(guó)國(guó)家癌癥研究所列為第二位最有應(yīng)用價(jià)值的腫瘤相關(guān)抗原靶點(diǎn)[8,9]。

3.2MUC 2MUC 2是一種分泌型黏蛋白，由杯狀細(xì)胞合成分泌，對(duì)黏膜上皮起著保護(hù)和潤(rùn)滑作用。它主要分布在結(jié)腸黏膜的杯狀細(xì)胞，在正常胃黏膜中不表達(dá)，但在腸化的胃黏膜中可見表達(dá)[10]。有學(xué)者根據(jù)黏蛋白的表達(dá)將胃癌分為胃型和腸型兩類，以進(jìn)一步了解胃癌的組織學(xué)發(fā)生和胃癌的分化。研究指出，MUC 2黏蛋白可作為腸型胃癌的分子標(biāo)志物，研究MUC 2黏蛋白在胃癌演變中的變化，對(duì)于胃癌發(fā)病的分子機(jī)制及胃癌病理分型的診斷有一定的輔助作用。黃文斌采用免疫組化法檢測(cè)74例胃癌組織中MUC 2黏蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示MUC 2黏蛋白在胃癌組織中的陽性表達(dá)率為51.4 %，陽性表達(dá)的癌細(xì)胞均以散在、灶狀和彌漫的方式分布，不同個(gè)體的表達(dá)存在一定的差異，表明MUC 2黏蛋白和胃癌的發(fā)展相關(guān)。

另有研究顯示，胃癌組織中MUC 2黏蛋白抗原的表達(dá)與癌細(xì)胞TNM分期關(guān)系密切，在Lauren分型的腸型胃癌中呈強(qiáng)陽性表達(dá)，相對(duì)而言，它在彌漫型胃癌中無表達(dá)或表達(dá)過少，提示MUC 2黏蛋白的表達(dá)會(huì)在某種程度上影響腸型胃癌患者的預(yù)后恢復(fù)，且兩者呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。Shiratsu等[11]采用RT-PCR法檢測(cè) T1期胃癌患者淋巴結(jié)中的MUC 2黏蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示，MUC 2黏蛋白在 T1期胃癌患者中過多的表達(dá)，而且MUC 2黏蛋白的陽性淋巴結(jié)表達(dá)有微轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，提示MUC 2黏蛋白可作為淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的敏感標(biāo)志物。推測(cè)它可能發(fā)生的過程為：Mucin黏蛋白的性質(zhì)是由自身可變的重復(fù)序列作用下的糖基化所決定的，糖基化的程度可在一定程度上影響?zhàn)つぷ饔玫恼０l(fā)揮[12]。

4小結(jié)與展望

胃癌的發(fā)生及發(fā)展是一個(gè)綜合因素影響下的較為復(fù)雜的過程，涉及到遺傳、組織病理及生物學(xué)行為等多個(gè)領(lǐng)域[13]。已有研究證實(shí)胃癌的病理分型會(huì)影響患者的治療效果、生存時(shí)間及預(yù)后[14]，但由于個(gè)體差異及胃癌表現(xiàn)的多樣性及差異性，針對(duì)腫瘤的病理類型較難給出一個(gè)清晰的判斷標(biāo)準(zhǔn)。近期對(duì)Mucin報(bào)道及相關(guān)資料為胃癌患者的臨床診斷提供了更為可靠的參考[15]。整體上看，MUC 1黏蛋白表達(dá)率在腺上皮表現(xiàn)為不典型增生、在胃癌發(fā)生發(fā)展的過程中有一定的下調(diào)趨勢(shì)，MUC 2黏蛋白表現(xiàn)為上調(diào)趨勢(shì)。

雖然Mucin差異表達(dá)可作為胃癌演變過程黏膜癌變的標(biāo)志物，但目前仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，完善胃癌患者組織病理的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)以及發(fā)現(xiàn)Mucin相關(guān)黏蛋白標(biāo)記在胃癌分型中的作用，對(duì)提高腫瘤的診斷正確率及Mucin黏蛋白新興的免疫療法的意義重大。MUC 1和MUC 2作為腫瘤標(biāo)志物，診斷胃癌的潛力不可估量，但具體的表達(dá)調(diào)控機(jī)制及其在胃癌中的診斷價(jià)值仍需更深入的研究。

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*基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古科技計(jì)劃項(xiàng)目(20110501)

通訊作者：賈彥彬

(收稿日期：2015-05-15)