中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效觀察

馬小勇，趙 媛

(陜西省延安市人民醫(yī)院，陜西 延安 716000)

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中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效觀察

馬小勇，趙 媛

(陜西省延安市人民醫(yī)院，陜西 延安 716000)

目的 探討中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎的臨床療效。方法 將HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者70例隨機(jī)分為觀察組35例和對(duì)照組35例。對(duì)照組給予口服阿德福韋酯+皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予參苓白術(shù)散加減治療，2組均以48周為1個(gè)療程。觀察2組治療前后ALT、AST、ALB、TBil水平，治療24周、48周HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率以及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組ALT、TBil、ALB、AST水平均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；治療24周，2組HBsAg陰轉(zhuǎn)率均為0，2組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療48周，觀察組HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組(P均<0.05)；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎可有效提高抗病毒療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

阿德福韋酯；聚乙二醇干擾素α-2a；慢性乙型肝炎；HBeAg陽(yáng)性

乙型肝炎病毒(HBV)感染以及HBV的持續(xù)性復(fù)制是慢性乙型肝炎進(jìn)展、惡化的重要因素，抗HBV是治療慢性乙型肝炎感染的關(guān)鍵[1]。核苷酸類(lèi)似物與干擾素-α是治療慢性乙型肝炎的常用抗病毒藥物，干擾素治療后HBeAg轉(zhuǎn)換率高，但HBVDNA陰轉(zhuǎn)率低，核苷酸類(lèi)似物治療后則HBVDNA陰轉(zhuǎn)率高，但HBeAg轉(zhuǎn)換率低[2]。近年來(lái)，臨床學(xué)者探討干擾素和核苷酸類(lèi)似物聯(lián)合用藥，但結(jié)果各異[3]，為此，國(guó)內(nèi)學(xué)者著眼于中醫(yī)藥與西藥聯(lián)合治療慢性乙型肝炎以增強(qiáng)療效。相關(guān)研究顯示，采用中西醫(yī)結(jié)合治療可提高臨床病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)應(yīng)答率，有利于總體療效的提高[4]。中醫(yī)認(rèn)為，肝郁為慢性乙型肝炎癥狀特征，肝郁必致脾虛，益氣健脾是慢性乙肝的重要治療原則[5]。據(jù)此，筆者觀察了參苓白術(shù)散聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院2009年12月—2014年12月收治的慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者70例為研究對(duì)象，均符合《慢性乙肝防治指南》[6]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg、HBeAg(表面抗原)、抗HBC(核心抗體)均為陽(yáng)性；HBVDNA均在1.0×104拷貝/mL之上；血清ALT為常規(guī)最大參考值2～10倍；治療前180d內(nèi)未行免疫調(diào)節(jié)、抗病毒治療與降酶治療；符合肝郁脾虛的辨證分型：脅肋脹痛，食后復(fù)脹或腹脹午后加重，倦怠乏力，食欲不振，大便稀溏或時(shí)溏時(shí)干，神疲懶言，舌質(zhì)淡，脈弦或弦緩；均知情同意。排除其他原因引發(fā)的慢性肝炎以及重疊感染其他肝炎者；肝硬化或/和肝癌者；合并心、肺、腎等重大臟器疾病者；干擾素禁忌證者；使用其他藥物治療者。將所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：觀察組35例，男26例，女9例；年齡(36.7±4.8)歲；HBVDNA(7.76±0.42)lg拷貝/mL；ALT(237.20±13.78)IU/L。對(duì)照組35例，男29例，女6例；年齡(37.1±5.2)歲；HBVDNA(7.82±0.38)lg拷貝/mL；ALT(236.62±13.69)IU/L。2組性別、年齡、乙型肝炎情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組治療早期保肝治療使用還原型谷胱甘肽。對(duì)照組給予阿德福韋酯(葛蘭素史克天津公司)口服，10mg/次，1次/d；聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥公司)皮下注射，180μg/次，1次/周，48周為1個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上給予參苓白術(shù)散加減治療，基礎(chǔ)方：薏苡仁15g、砂仁10g、白扁豆15g、茯苓15g、白術(shù)10g、黨參15g、黃芪15g、山藥15g、柴胡8g、木香10g、丹參10g、赤芍10g。食欲減退者加雞內(nèi)金15g、麥芽10g；脅肋隱痛者加延胡索10g、白芍10g、炙甘草5g；惡心者加法半夏10g、白豆蔻10g；濕熱明顯者加茵陳10g、炒梔子10g；血瘀重者加用川芎15g、桃仁15g、紅花15g。1劑/d，藥物由北京康仁堂藥業(yè)有限公司制成中藥配方顆粒，早晚飯后溫開(kāi)水沖服，48周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測(cè)治療前后血尿常規(guī)、血糖及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBil)、HBsAg、HBeAg、HBVDNA水平。ALT、AST、ALB、TBil采用日立全自動(dòng)生化儀檢測(cè)，HBVDNA采用熒光定量PCR法檢測(cè)，HBV標(biāo)志物采用微粒酶免疫法檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]血清學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)：HBsAg、HBeAg均發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg陰轉(zhuǎn)；生化學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)：ALT恢復(fù)；病毒學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)：HBV-DNA在500拷貝/mL以下。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后ALT、TBil、ALB、AST水平比較 治療前，2組ALT、TBil、ALB、AST水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，觀察組ALT、TBil、ALB、AST水平改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組治療24周療效比較 2組HBsAg均未見(jiàn)陰轉(zhuǎn)(P均>0.05)；2組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后ALT、TBil、ALB、AST水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表2 2組治療24周療效比較 例(%)

2.3 2組治療48周療效比較 觀察組患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療48周療效比較 例(%)

2.4 2組治療安全性比較 對(duì)照組發(fā)生發(fā)熱21例，乏力23例，肌肉酸痛26例，脫發(fā)4例，血小板減少2例；研究組發(fā)生發(fā)熱19例，乏力20例，肌肉酸痛20例，脫發(fā)3例，血小板減少1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

核苷酸類(lèi)似物與干擾素-α是當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物，核苷酸類(lèi)似物能夠顯著降低HBV DNA的復(fù)制能力[8]，但促使HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的能力不如聚乙二醇干擾素。由于核苷酸類(lèi)似物與干擾素抗HBV病毒的作用機(jī)制并不相同，二者聯(lián)用存在著理論上的協(xié)同作用，為此常將二者聯(lián)用用于慢性乙型肝炎患者的治療[9]。阿德福韋酯作為核苷酸類(lèi)似物，既可以和脫氧腺苷三磷酸進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，又可以整合到HBV病毒的DNA之中，進(jìn)而影響HBV病毒DNA多聚酶的形成，阻斷HBV病毒進(jìn)行基因逆轉(zhuǎn)錄最終完全消耗cccDNA庫(kù)，達(dá)到抵抗乙肝病毒的目的[10]。聚乙二醇干擾素α-2a能夠有效結(jié)合組織細(xì)胞膜上的特異性α受體，觸發(fā)組織細(xì)胞內(nèi)異常復(fù)雜的信號(hào)傳遞方式，并激活組織細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抑制細(xì)胞增殖，抑制乙肝病毒復(fù)制，提高巨噬細(xì)胞能力，提高淋巴細(xì)胞針對(duì)乙肝病毒的特異性毒性等多種生物效應(yīng)[11]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者具有顯著的療效，血清HBeAg轉(zhuǎn)換率可達(dá)到32%以上[12],但上述藥物作用并不持久。中藥對(duì)HBV的直接作用不及干擾素、核苷(酸)類(lèi)似物，但是可通過(guò)改善宿主某些因素(如增強(qiáng)免疫功能、減輕肝損傷、調(diào)控肝再生等)阻止或延緩病程進(jìn)展，促進(jìn)康復(fù)，是其優(yōu)勢(shì)[13]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性乙型肝炎的重要病機(jī)為正氣不足，邪毒內(nèi)侵，邪伏中焦，戕肝伐脾，最終導(dǎo)致肝郁氣滯、脾失健運(yùn)[14]。所以，益氣健脾、舒肝解郁乃是慢性乙型肝炎治療中的重要環(huán)節(jié)。參苓白術(shù)散見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》，為臨床上益氣健脾的常用方劑，方中黨參、山藥益氣健脾為君，輔以術(shù)、苓、苡仁、扁豆?jié)B濕健脾，柴胡疏肝解郁，木香健脾行氣、調(diào)中導(dǎo)滯，丹參補(bǔ)血活血，赤芍瀉肝火，諸藥合用可補(bǔ)其虛、除其濕、行其滯、調(diào)其所，兩和脾胃，則諸證自除。楊智海等[13]采用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者，提示參苓白術(shù)散對(duì)HBV清除有積極作用。林友寧等[15]采用參苓白術(shù)散治療慢性乙型肝炎患者40例，對(duì)照組采用護(hù)肝片治療，結(jié)果顯示參苓白術(shù)散治療有效率和中醫(yī)證候積分下降程度均顯著高于對(duì)照組。因此，參苓白術(shù)散治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎有中醫(yī)理論支持，亦有循證依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組ALT、TBil、ALB、AST均明顯好轉(zhuǎn)，治療后觀察組以上指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對(duì)照組。治療24周，2組HBsAg均未見(jiàn)陰轉(zhuǎn)，2組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療48周，觀察組HBsAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組。提示中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性患者不但療效顯著，且具有漸進(jìn)性，中西藥聯(lián)合治療在抗病毒方面有一定的協(xié)同、增效作用，這可能與中藥調(diào)肝、健脾，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能有關(guān)。

綜上所述，中藥聯(lián)合阿德福韋酯、聚乙二醇干擾素α-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎可有效提高抗病毒療效，且不良事件發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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