精神分裂癥磁共振功能成像研究進(jìn)展

劉利婷，高陽，謝生輝，王茹

·綜述·

精神分裂癥磁共振功能成像研究進(jìn)展

劉利婷，高陽，謝生輝，王茹

精神分裂癥是一種多因素神經(jīng)精神疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，不同臨床表現(xiàn)可能與各個腦區(qū)灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能及網(wǎng)絡(luò)異常相關(guān)聯(lián)。近年來，磁共振技術(shù)的快速發(fā)展為精神分裂癥的研究提供了很好的工具，尤其是功能磁共振成像對腦結(jié)構(gòu)及功能改變進(jìn)行評估，就功能磁共振技術(shù)在精神分裂癥的應(yīng)用及研究進(jìn)展做如下綜述。

精神分裂癥；功能磁共振成像；腦結(jié)構(gòu)；腦功能；腦網(wǎng)絡(luò)

精神分裂癥是一種較為常見的精神疾病，常有精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)，主要表現(xiàn)在思維、情感、行為和感知等方面。發(fā)病年齡小，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。以往認(rèn)為該病是由多巴胺代謝紊亂引起，多巴胺在紋狀體增加，而在大腦的前額葉降低［1］。新進(jìn)研究提出的神經(jīng)發(fā)育異常假說受到較多的關(guān)注，且被認(rèn)為是精神分裂癥主要病因之一。早發(fā)精神分裂癥的異常腦區(qū)多位于運(yùn)動相關(guān)的區(qū)域，這可能與患者腦發(fā)育和正常青少年腦發(fā)育軌跡不一致有關(guān)［2］。加之，其發(fā)病高峰年齡段正是腦前額葉發(fā)育階段，因而越來越多的人支持精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。關(guān)于精神分裂癥的確切病因至今仍然不清。

隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展與創(chuàng)新，尤其是磁共振功能成像技術(shù)在臨床研究的廣泛應(yīng)用，為精神分裂癥的病因和發(fā)病機(jī)制提供了影像學(xué)的依據(jù)。磁共振腦功能成像包括擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-f MRI）、事件相關(guān)功能磁共振成像（event-related functional magnetic resonance imaging，er-f MRI）、磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、灌注成像（perfusion weight imaging，PWI）、三維動脈自旋標(biāo)記（three-dimensional arterial spin labeling，3D ASL）等，本文就近年來DTI、r-sf MRI、3D ASL三種磁共振功能成像技術(shù)在精神分裂癥中的應(yīng)用展開綜述。

精神分裂癥DTI研究

DTI利用組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動的各向異性特征成像，對腦白質(zhì)纖維束的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行測量和評估。各向異性分?jǐn)?shù)（factional anisotropy，F(xiàn)A）值是DTI研究最常用的測量指標(biāo)，此外，還包括平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）等。FA值為反映白質(zhì)完整性的主要指標(biāo)，能反映神經(jīng)纖維組織結(jié)構(gòu)的有序性；MD為擴(kuò)散張量特征值的平均值，它不依賴于方向且反映了總體擴(kuò)散［3］。大腦信息傳遞依賴白質(zhì)纖維束的完整，然而精神分裂癥雙側(cè)大腦半球白質(zhì)纖維FA值廣泛減低，意味著其結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致神經(jīng)沖動信號傳導(dǎo)速度降低、傳輸信息減少，影響了腦區(qū)間協(xié)調(diào)整合能力，從而出現(xiàn)相應(yīng)的精神癥狀。腦區(qū)之間的連接異常可能是精神分裂癥的重要發(fā)病機(jī)制，腦白質(zhì)的變化可能是失連接的核心基礎(chǔ)［4］。

扣帶回是前額葉的重要組成部分，它與顳葉、邊緣系統(tǒng)存在著廣泛的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者扣帶回［5-6］、丘腦FA值減低，導(dǎo)致丘腦-前額葉環(huán)路連接異常，可能出現(xiàn)認(rèn)知功能及信息處理能力受損［7］。下縱束（inferior longitudinal fasciculus，ILF）是舌回和顳葉之間的主要聯(lián)絡(luò)纖維，與視覺表現(xiàn)、面部識別和感知情緒有關(guān)。下額枕束（inferior frontal occipital fasciculus，IFOF）連接枕葉和眶額區(qū)，聯(lián)絡(luò)兩個參與語義處理的區(qū)域。Kubota等［8］研究顯示ILF和IFOF FA值減少，ILF、IFOF的失連接可能導(dǎo)致額、顳和枕葉信息傳送受損，這進(jìn)一步印證了精神分裂癥患者視覺表現(xiàn)、言語學(xué)習(xí)障礙和處理速度較低的原因［9］。因此，ILF和IFOF結(jié)構(gòu)完整性中斷可能導(dǎo)致精神分裂癥的認(rèn)知缺陷進(jìn)一步加重。Seitz等［10］報道了額、頂葉間重要聯(lián)絡(luò)纖維即上縱束（superior longitudinal fasciculus，SLF）FA值減低，且精神分裂癥患者工作記憶差與上縱束完整性的受損相關(guān)。此外，在精神分裂癥高危人群中發(fā)現(xiàn)上縱束及其他重要的額-頂葉白質(zhì)連接的FA值下降。這些研究結(jié)果提示白質(zhì)連接異常在精神分裂癥病理機(jī)制中發(fā)揮舉足輕重的作用。

精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)VBM研究

腦結(jié)構(gòu)、功能異常被認(rèn)為是精神分裂癥最主要的發(fā)病因素。通常運(yùn)用基于體素的形態(tài)學(xué)測量法（voxel-based morphemetry，VBM）分析精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)體積變化。較正常人相比，精神分裂癥患者神經(jīng)解剖學(xué)變化有：灰質(zhì)變薄、體積減少，腦室增大、白質(zhì)改變及全腦體積減少，其中皮質(zhì)厚度減少較常見。灰質(zhì)體積喪失是精神分裂癥早期和慢性期的共同階段［11］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥的腦結(jié)構(gòu)異常涉及人腦幾乎所有分區(qū)，主要表現(xiàn)在額葉、顳葉及頂葉區(qū)域［12］。Song等［13］在精神分裂癥與雙向情感障礙的對比研究中發(fā)現(xiàn)，伴有妄想的精神分裂癥患者額葉、顳葉和頂葉灰質(zhì)體積減少。前額葉灰質(zhì)體積小與精神分裂癥空間工作記憶表現(xiàn)差相關(guān)［14］。顳上回為聽覺中樞，精神分裂癥幻聽患者右側(cè)顳上回皮質(zhì)厚度減少，減少的程度與幻聽嚴(yán)重性相關(guān)［15］。

郝傳璽等［16］研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦結(jié)構(gòu)存在非對稱性異常。而且腦灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常存在相關(guān)性，灰質(zhì)的異?？赡芤鸢踪|(zhì)纖維束發(fā)生繼發(fā)性改變。此外，精神分裂癥高危人群或處于發(fā)病前期的患者已經(jīng)存在較明顯腦結(jié)構(gòu)改變［17］，首次發(fā)作后仍會有腦結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性改變，腦結(jié)構(gòu)的變化可能對高危人群的發(fā)病起到一定的預(yù)測作用。因此，對高危人群進(jìn)行隨訪觀察，可以進(jìn)一步探知腦結(jié)構(gòu)的變化是否先于臨床癥狀出現(xiàn)。

精神分裂癥f MRI研究

1.腦功能研究

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，f MRI）的原理是利用局部腦組織血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號的變化，反映神經(jīng)元活動。多采用事件相關(guān)與靜息態(tài)兩種方法，靜息態(tài)研究不需要執(zhí)行特定任務(wù)，操作簡單，在研究精神分裂癥大腦異?；顒又腥找媸艿疥P(guān)注。局部一致（regional homogeneity，Re Ho）、低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）是f MRI評價腦功能活動的常用指標(biāo)。Re Ho方法是通過分析空間上相鄰多個體素在同一時間序列中BOLD信號波動的相似性來探測腦功能，反映局部腦區(qū)中神經(jīng)元活動的一致性，揭示復(fù)雜的腦功能特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、楔前葉等區(qū)域Reho值較正常對照組減低，腦區(qū)出現(xiàn)時間上的不同步。內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)活動減低可能與缺乏自知力相關(guān)［18］。ALFF方法從能量角度反映各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平的高低。研究顯示在后扣帶皮層、右側(cè)顳中回、頂下小葉和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的ALFF值較正常人顯著下降，前額葉自發(fā)活動減低與心理理論社會認(rèn)知受損相關(guān)［19］?？偠灾芯烤穹至寻Y患者前額葉功能活動對其發(fā)病機(jī)理可能有重要意義。而FC方法主要用于腦網(wǎng)絡(luò)研究，描述不同腦區(qū)之間神經(jīng)活動的相互作用。

2.腦網(wǎng)絡(luò)研究

精神分裂癥作為一種腦功能障礙疾病已經(jīng)為人們所共識，但并非單一腦區(qū)功能異常，廣泛分布的臨床癥狀已被歸因于腦網(wǎng)絡(luò)的異常。精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下即存在腦功能活動和功能連接的異常，符合精神分裂癥的連接異常假說。精神分裂癥腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常與神經(jīng)生理學(xué)改變有聯(lián)系，失連接假說極大地推進(jìn)精神分裂癥的病理機(jī)制的闡明。

目前大量研究多集中于三個固有網(wǎng)絡(luò)：默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（central executive network，CEN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）［20］，它們在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。其中DMN是研究最為廣泛的靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)。參與DMN的大腦結(jié)構(gòu)包括后扣帶回、楔前葉、頂葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和內(nèi)側(cè)顳葉，與大腦靜息狀態(tài)下自我相關(guān)的內(nèi)在活動、自發(fā)性思維、情感、記憶等功能密切相關(guān)［21］。精神分裂癥DMN在靜息態(tài)下存在非典型功能性連接，但一般來說，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接增加是最一致的發(fā)現(xiàn)，如后扣帶皮質(zhì)和左額下回、左額中回及左顳中回連接增加［20］，且DMN異常的程度與精神癥狀的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［22］。此外，DMN還可用于評估DMN高連接和激活的精神分裂癥患者的藥物療效，藥物治療后，發(fā)現(xiàn)DMN活動明顯改善且類似于健康的網(wǎng)絡(luò)功能［23］。

CEN由背外側(cè)前額葉皮層、頂下小葉和相關(guān)聯(lián)的皮層下區(qū)域構(gòu)成，與認(rèn)知任務(wù)期間對外部環(huán)境集中注意相關(guān)聯(lián)。SN主要由前島葉及前扣帶回組成，主要功能是整合各種感覺信息，特別是對情感和認(rèn)知的整合［24］，對個體識別內(nèi)部和外部突顯信息起著關(guān)鍵作用。精神分裂癥患者背外側(cè)前額葉、島葉活動減低，這些SN內(nèi)部分區(qū)域活動異常可能是精神分裂癥情感突顯歸因缺陷的基礎(chǔ)，可能參與了癥狀的形成如妄想、幻覺［25］和社會功能障［26］。

認(rèn)知功能受損是精神分裂癥的核心癥狀，精神分裂癥這三個主要網(wǎng)絡(luò)異常均與認(rèn)知障礙有關(guān)聯(lián)。不僅是由于網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部不協(xié)調(diào)，網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用也發(fā)生故障。CEN和DMN之間表現(xiàn)為反相關(guān)關(guān)系，CEN被稱為任務(wù)正相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，在目標(biāo)導(dǎo)向性任務(wù)中表現(xiàn)活躍。DMN為任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，在靜息狀態(tài)下表現(xiàn)為激活而在目標(biāo)導(dǎo)向的活動態(tài)中被停用。SN在調(diào)節(jié)兩個腦網(wǎng)絡(luò)中有重要作用。右側(cè)前島葉是SN的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，可以在兩個網(wǎng)絡(luò)之間進(jìn)行切換，在健康人的認(rèn)知任務(wù)中前島葉激活CEN過程可能會間接導(dǎo)致DMN下調(diào)，這是一個動態(tài)的過程［27］。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者右側(cè)前島葉與CEN和DMN功能連接中斷，此過程不能順利進(jìn)行，即CEN上調(diào)不足和DMN下調(diào)抑制，可能與精神分裂癥患者工作記憶能力受損有關(guān)。

精神分裂癥ASL應(yīng)用

ASL是一種非侵入性功能磁共振成像技術(shù)，主要運(yùn)用動脈血水質(zhì)子作為內(nèi)源性示蹤劑，在成像平面的上游通過飽和或反轉(zhuǎn)標(biāo)記使流入組織的自旋質(zhì)子的磁化狀態(tài)發(fā)生變化，待標(biāo)記血對組織灌注后進(jìn)行成像獲得標(biāo)記像，而灌注前同一部位的圖像即控制像，兩組圖像相減得到灌注像［28］，定量測量腦血流量（cerebral blood flow，CBF）。血氧水平依賴功能磁共振成像也能反映腦灌注信息，通過檢測氧代謝變化提供血液灌注的相對量，不能進(jìn)行量化研究。而ASL可以提供CBF的絕對量。

灌注是血液經(jīng)微循環(huán)供給組織營養(yǎng)物質(zhì)和清除代謝廢物的過程，反映了組織的活性與功能。灌注異常是許多疾病的病理基礎(chǔ)，對臨床診斷和治療均有重要參考價值。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦灌注特點(diǎn)發(fā)生變化，如額上回、額內(nèi)側(cè)眶回、右側(cè)前扣帶回CBF減低，可能與精神分裂癥患者認(rèn)知功能缺陷相關(guān)，而且這些腦區(qū)CBF減少與精神分裂癥陰性癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)［29］。精神分裂癥患者CBF除了在上述腦區(qū)減低，在雙側(cè)顳下回、丘腦和殼核增加，研究認(rèn)為精神分裂癥患者可能同時存在區(qū)域性CBF異常和CBF連接受損。CBF可以反映神經(jīng)元活動，但腦區(qū)CBF不是獨(dú)立的，在相同功能網(wǎng)絡(luò)中不同腦區(qū)的CBF可能同步地改變，以滿足網(wǎng)絡(luò)的功能［30］。

以前精神分裂癥患者腦灌注成像研究主要側(cè)重于灰質(zhì)，目前白質(zhì)灌注減低也有報道，如腦白質(zhì)平均灌注減低、頂葉皮層下灌注減少［31］，但相關(guān)研究較少。CBF能夠?yàn)樯窠?jīng)活動提供所需營養(yǎng)物質(zhì)，CBF的改變必然伴隨腦灰白質(zhì)神經(jīng)活動的變化。此外，腦白質(zhì)由源自于大腦表面長的穿支動脈灌注，使其比灰質(zhì)對血流動力學(xué)變化更易受影響。腦白質(zhì)CBF減少可能促進(jìn)其完整性受損，可以聯(lián)合ASL與DTI共同探索精神分裂癥患者白質(zhì)受損機(jī)制。ASL重復(fù)性強(qiáng)，腦血流灌注特點(diǎn)對于監(jiān)測疾病進(jìn)展及評估療效也有重要意義。

小結(jié)和展望

功能磁共振成像技術(shù)具有無創(chuàng)，及其時間、空間分辨力方面的優(yōu)勢，因此被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥腦結(jié)構(gòu)、功能研究。將來有望更多地將ASL、DTI、rs-f MRI與其他研究腦結(jié)構(gòu)、腦功能及腦網(wǎng)絡(luò)的技術(shù)手段結(jié)合起來，將更有利于觀察患者大腦功能與結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化及相互之間的關(guān)聯(lián)，從而更好地探討精神分裂癥的病理生理機(jī)制，為疾病的早期診斷、治療和預(yù)后預(yù)測提供客觀的科學(xué)依據(jù)。

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R445.2；R749.3

A

1000-0313（2016）11-1102-03

10.13609／j.cnki.1000-0313.2016.11.018

2016-02-23）

010050 呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核磁共振室

劉利婷（1992-），女，內(nèi)蒙古自治區(qū)烏蘭察布人，碩士研究生，主要從事精神分裂癥磁共振腦功能成像研究。

高陽，E-mail：1390903990＠qq.com

內(nèi)蒙古科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目（kjt14sf05）