2型糖尿病腦改變的f MRI研究進(jìn)展

孫倩，于瀛綜述 胡玉川，崔光彬?qū)徯?/p>

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2型糖尿病腦改變的f MRI研究進(jìn)展

孫倩，于瀛綜述 胡玉川，崔光彬?qū)徯?/p>

【摘要】糖尿病為常見代謝性疾病，2型糖尿病（T2 DM）患者易罹患認(rèn)知功能障礙，甚至可進(jìn)展為癡呆，但T2 DM腦部變化特征及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。神經(jīng)影像學(xué)為T2 DM患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)病及進(jìn)展提供了重要線索，隨著MRI技術(shù)的進(jìn)步，擴(kuò)散張量成像（DTI）、灌注加權(quán)成像（PWI）及血氧水平依賴（BOLD）成像等功能磁共振成像（f MRI）廣泛應(yīng)用于T2 DM腦病的研究。本文對T2 DM相關(guān)腦結(jié)構(gòu)、血流及功能改變的f MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿病，2型；糖尿病并發(fā)癥；功能磁共振成像；腦微結(jié)構(gòu)；腦血流

作者單位：710038 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科

近年來，糖尿病發(fā)病率不斷攀升，已成為全球面臨的嚴(yán)重問題。2013年國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）公布糖尿病的全球患病人數(shù)為3 .82億，預(yù)計到2035年，該數(shù)字將增至5 .92億［1］。中國的糖尿病發(fā)病率為11 .6 %，患病人數(shù)超過1億，占全世界糖尿病患病人數(shù)的1／3，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2 DM）高達(dá)95 %［2］。

糖尿病是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素［3］。T2 DM患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險是正常人群的1 .5～2 .5倍，早在單純空腹血糖升高或糖耐量受損時，即可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并隨著病程的進(jìn)展，認(rèn)知減退愈加顯著，甚至發(fā)展為癡呆［4］。目前對于癡呆的臨床治療效果甚微，而早期診斷并及時有效干預(yù)T2 DM患者合并認(rèn)知功能障礙對降低癡呆的發(fā)生率具有重要意義。然而，T2 DM伴認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制目前尚未完全闡明。近年來，大量的研究應(yīng)用MRI新技術(shù)來探討T2 DM的腦結(jié)構(gòu)、血流及功能改變。本文對T2 DM伴認(rèn)知功能障礙的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，f MRI）研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

T2 DM相關(guān)腦內(nèi)病變

1 .腦萎縮

研究顯示T2 DM患者全腦體積減?。?，6］，隨著病程進(jìn)展，腦萎縮加快，甚至可達(dá)正常老年人腦萎縮速度的3倍［6］。此外，T2 DM還可造成局部腦萎縮，多累及顳葉［7，8］。T2 DM患者腦萎縮與輕度認(rèn)知功能障礙有關(guān)，表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行能力減低以及信息處理速度下降［9］。內(nèi)側(cè)顳葉尤其是海馬的萎縮，被認(rèn)為是神經(jīng)退行性變的標(biāo)志，在阿爾茲海默病中尤其顯著，這可能是T2 DM患者易向癡呆轉(zhuǎn)化的神經(jīng)機(jī)制之一。

在MRI中評估腦萎縮的常用方法有視覺分級法和自動分割法。視覺分級較主觀，對操作者依賴性強(qiáng)；自動分割法相對客觀準(zhǔn)確，其中基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based m orpho metry，VBM）是全自動的形態(tài)學(xué)測量方法，可以定量評估腦灰質(zhì)、白質(zhì)病變。值得注意的是，多數(shù)研究只對頭顱大小或顱內(nèi)體積進(jìn)行校正，很少對全腦容量進(jìn)行校正，因此無法評估海馬萎縮占全腦萎縮的比例。近期一項對海馬體積和全腦體積進(jìn)行校正的研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM相關(guān)認(rèn)知功能下降與海馬萎縮不存在相關(guān)性［5］。因此，T2 DM相關(guān)認(rèn)知功能減低與海馬萎縮之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

2.腦白質(zhì)病變

深部腦白質(zhì)主要由大腦中動脈的滋養(yǎng)動脈供血，側(cè)枝循環(huán)少，對缺血較敏感，此部位損傷易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［10］。研究表明，T2 DM組的腦白質(zhì)病變體積大于未患糖尿病組，其原因可能與高血糖狀態(tài)下的大腦微血管病變導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血變性及脫髓鞘改變有關(guān)［11］。同時，T2 DM常伴隨血管危險因素，如胰島素抵抗、高血壓、肥胖等，這些因素也被證實(shí)與腦白質(zhì)損害有關(guān)，當(dāng)校正了其他心血管危險因素后，T2 DM和腦白質(zhì)損害無顯著相關(guān)性［5］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM顯著加速了腦白質(zhì)損害的進(jìn)程［6］，糖尿病病程越長，腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)病變的比例越高，且罹患輕度認(rèn)知功能障礙的比例越高［12］。然而，亦有研究證實(shí)T2 DM對腦白質(zhì)損害無明顯促進(jìn)作用［13］。

3.腔隙性腦梗死

T2 DM與腔隙性腦梗死之間存在顯著相關(guān)性［14］，是腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)損害的主要病因之一。腔隙性腦梗死是常見的腦小血管病，是深部腦白質(zhì)及腦干穿通動脈病變所致的缺血性梗死，基底節(jié)區(qū)和腦干是神經(jīng)纖維束走行的重要通路，因此發(fā)病后約1／3患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，11 %～23 %進(jìn)展為癡呆［15，16］。

4.腦微出血

腦微出血是腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，其病理改變是微小血管周圍的含鐵血黃素沉積及微量出血。據(jù)報道，腦微出血在平均（68 .5±6 .3）歲的人群中的發(fā)生率約為10 .2 %，而在T2 DM人群中的檢出率高達(dá)37 .26 %，且常為多發(fā)，說明T2 DM導(dǎo)致腦微出血病變的發(fā)生率更高，且微血管損傷更廣泛。研究顯示T2 DM患者腦微出血的病灶數(shù)目與蒙特利爾認(rèn)知評估量表（m ontreal cognitive assessment，MoCA）評分呈負(fù)相關(guān)，即病灶數(shù)目越多，MoCA評分越低，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重［17］。同時，腦微出血加重了T2 DM患者記憶力等認(rèn)知功能的損害程度［18］。另外，腦微出血與腦白質(zhì)損害、腔隙性梗死間關(guān)系密切，且隨著腦白質(zhì)病變和腔隙性梗死程度的加重，腦微出血檢出率明顯提高［19-21］。

MRI新技術(shù)在T2 DM患者認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用

1.擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是基于水分子擴(kuò)散的差異性來研究神經(jīng)纖維的走向，通過各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）等參數(shù)間接反映腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性［22］。FA代表水分子各向異性占整個擴(kuò)散張量的比例；FA值越高，腦白質(zhì)各向異性越強(qiáng)，組織排列越致密，完整性越好。MD值代表組織內(nèi)水分子向不同方向擴(kuò)散的速率和范圍，反映細(xì)胞膜或髓鞘的完整性；MD值越高，表明水分子運(yùn)動受限程度越小。相關(guān)研究顯示，T2 DM患者部分腦區(qū)FA值減低［23，24］，伴或不伴MD值升高，以額葉和顳葉受累為著。而另一項研究卻發(fā)現(xiàn)，T2 DM患者的胼胝體、左側(cè)內(nèi)囊前肢和左側(cè)外囊最易受累［25］。

2 .灌注加權(quán)成像

T2 DM患者血糖控制不佳可導(dǎo)致血管病變，在中老年T2 DM患者中發(fā)病率約為正常人的2～5倍［26］。灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）通過靜脈內(nèi)注射對比劑，觀察腦組織血流灌注信息。研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM患者的腦血容量（cerebral blood volu me，CBV）和腦血流量（cerebral blood flow，CBF）均不同程度減低，對比劑平均通過時間（mean transit time，MTT）和達(dá)峰時間（time to peak，TTP）延長［27］?？赡茉蚴牵孩賂2 DM患者長期高血糖引起毛細(xì)血管基底膜增厚，繼發(fā)管腔狹窄；②T2 DM患者常伴隨脂質(zhì)代謝紊亂造成血液粘稠度升高，血流緩慢，導(dǎo)致腦血流減少。Last等［28］應(yīng)用動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)測量T2 DM患者局部腦血流改變的研究結(jié)果證實(shí)，大腦皮層和皮層下多個腦區(qū)血流量降低，以額、顳葉為著。同時，相關(guān)SPECT研究也證實(shí)，T2 DM患者全腦或部分腦區(qū)腦血流均有所降低，尤以顳葉、頂葉和海馬區(qū)降低為著，甚至在T2 DM早期就可出現(xiàn)部分腦區(qū)血流量降低［29］，這些腦區(qū)腦血流降低與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

3.血氧水平依賴功能磁共振成像

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，Bold-f MRI）是基于氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的磁敏感性不同，即腦活動時，引起局部血液中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白比值改變，造成MR信號的改變，Bold-f MRI是最常用的f MRI技術(shù)，包括任務(wù)態(tài)f MRI和靜息態(tài)f MRI。與任務(wù)態(tài)f MRI相比，靜息態(tài)f MRI不需要設(shè)計復(fù)雜的任務(wù)，掃描簡單易行，可操作性強(qiáng)。靜息態(tài)f MRI主要包括功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、局部一致性（regional ho m ogeneity，Re Ho）和低頻振幅（am plitude of low frequency fluctuation，ALFF）方面的研究。

研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM患者雙側(cè)海馬和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default m ode network，DMN）出現(xiàn)廣泛性FC降低，且FC降低程度與認(rèn)知水平相關(guān)［30］。早在胰島素抵抗增加和糖化血紅蛋白升高時即可發(fā)現(xiàn)DMN的FC降低［31］。胰島素抵抗是T2 DM的主要特征之一，T2 DM患者后扣帶回與全腦FC的研究發(fā)現(xiàn)，后扣帶回與右側(cè)顳中回、左側(cè)舌回等部位出現(xiàn)FC異常，且后扣帶-右側(cè)顳中回FC與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)。后扣帶-右側(cè)顳中回FC異常可能對評估T2 DM患者的認(rèn)知功能障礙起到了核心作用［30］。陳志曄等［32］研究顯示，與正常對照組相比，不伴有認(rèn)知功能障礙的T2 DM患者，雙側(cè)后扣帶回與其他腦區(qū)間的FC無顯著差異，且后扣帶回的FC值與認(rèn)知水平無顯著相關(guān)性，提示后扣帶回FC可能是T2 DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的特征性改變。另一項結(jié)合DTI和靜息態(tài)Bold-f MRI功能連接方法分析T2 DM認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM患者的扣帶束和鉤束完整性降低（FA值降低），后扣帶回、梭狀回和額中回FC異常，且后扣帶-額中回FC異常與扣帶束完整性降低有關(guān)［31］。

Re Ho是利用肯德爾和諧系數(shù)（the kandall coefficient of concordance，KCC）來計算時間序列內(nèi)相鄰體素間隨時間變化的相似性。研究發(fā)現(xiàn)T2 DM患者枕葉和中央后回Re Ho值降低，且楔前葉和舌回Re Ho值降低能預(yù)測認(rèn)知功能減退的程度。T2 DM患者的雙側(cè)楔前葉、右側(cè)距狀回、舌回和枕中回Re-Ho值降低，上述腦區(qū)主要分布于DMN和視覺網(wǎng)絡(luò)，表明楔前葉網(wǎng)絡(luò)和DMN局部神經(jīng)元活動同步性減低，這種改變提示T2 DM患者存在認(rèn)知功能障礙，同時左側(cè)楔前葉Re Ho值與MoCA評分存在正相關(guān)［33］。由此可見，楔前葉Re Ho值改變可能是T2 DM患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的特征性改變。另有研究證實(shí)，T2 DM早期尚未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙患者的右側(cè)丘腦、海馬、嗅皮質(zhì)及左側(cè)殼核的Re Ho值顯著降低，局部腦區(qū)神經(jīng)功能協(xié)同性受損。T2 DM患者Re Ho值減低區(qū)主要位于皮層下結(jié)構(gòu)和邊緣葉，大腦皮層受累并不顯著［32］。由此可見，隨著認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，T2 DM患者Re Ho改變可能首先發(fā)生于皮層下，而后累及皮層。

ALFF是分析大腦運(yùn)動皮層在低頻波段（0 .01～0 .08 Hz）BOLD信號的低頻振蕩。研究發(fā)現(xiàn)，T2 DM患者額葉、顳葉、丘腦以及小腦后葉ALFF值降低，而視覺皮層ALFF值升高，且ALFF值升高與MoCA分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)［34］。T2 DM伴輕度認(rèn)知功能障礙患者島葉、楔前葉等DMN腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動強(qiáng)度降低［35］，提示楔前葉在T2 DM患者神經(jīng)功能自發(fā)性活動中起著重要作用。因此，靜息態(tài)f MRI對T2 DM相關(guān)認(rèn)知功能下降的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制提供了重要科學(xué)證據(jù)。

綜上所述，糖尿病起病隱匿，T2 DM與中樞神經(jīng)退行性改變及血管性病變密切相關(guān)，血糖控制不佳易引發(fā)并加速認(rèn)知功能障礙。f MRI技術(shù)可精準(zhǔn)定量分析T2 DM患者腦血流、微結(jié)構(gòu)以及腦功能的改變，聯(lián)合應(yīng)用多種f MRI技術(shù)綜合分析大腦結(jié)構(gòu)和功能特性將提供更加全面的信息。

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收稿日期：（2015-12-20 修回日期：2016-01-15）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81471636）

通訊作者：崔光彬，E-mail：cgbtd＠126 .co m

作者簡介：孫倩（1990 -），女，陜西西安人，碩士研究生，主要從事糖尿病腦改變功能磁共振成像工作。

DOI：10 .13609／j.cnki.1000-0313 .2016 .02 .010

【中圖分類號】R587 .1；R587 .2；R445 .2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1000-0313（2016）02-0138-03