PCI術(shù)后三聯(lián)與雙聯(lián)抗凝策略療效比較的Meta分析

李姮，韓聰聰，任燾君，徐延敏

PCI術(shù)后三聯(lián)與雙聯(lián)抗凝策略療效比較的Meta分析

李姮，韓聰聰，任燾君，徐延敏△

目的比較雙聯(lián)（阿司匹林、氯吡格雷）與三聯(lián)（阿司匹林、氯吡格雷、華法林）抗血小板聚集方案治療同時有應用口服抗凝藥物（OAC）及雙聯(lián)抗血小板聚集藥物（DAPT）指征患者的療效與安全性。方法檢索PubMed、Cochrane、Embase數(shù)據(jù)庫，收集1966年1月—2016年4月發(fā)表的有OAC及DAPT應用指征的患者抗凝藥物使用的療效和安全性比較的研究，同時輔以手檢納入文獻的參考文獻。對文獻進行篩選、質(zhì)量評價與資料提取，采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析，主要終點事件為全因死亡率，次要終點事件包括缺血性卒中、主要出血事件、心肌梗死以及支架內(nèi)血栓形成。結(jié)果共納入16項研究，共7 083例患者（三聯(lián)3 330例，雙聯(lián)3 753例），中位隨訪期1.6年，平均年齡73.2歲。Meta分析顯示：三聯(lián)抗凝與雙聯(lián)抗凝策略相比，全因死亡率[OR（95%CI）=0.94（0.79～1.13），P=0.54]、心肌梗死發(fā)生率[OR（95%CI）=1.21（0.92～1.59），P=0.16]、支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率[OR（95%CI）=1.02（0.55～1.90），P=0.94]差異均無統(tǒng)計學意義，相對于采取雙聯(lián)抗凝策略的患者，應用三聯(lián)抗凝策略能降低缺血性卒中風險[OR（95%CI）=0.44（0.30～0.63），P＜0.001]，增加主要出血事件風險[OR（95%CI）=1.31（1.07～1.61），P=0.008]。結(jié)論針對同時具有應用OAC及DAPT指征的患者，使用三聯(lián)抗凝策略在降低卒中風險的同時會增加出血的風險。

血管成形術(shù),經(jīng)腔,經(jīng)皮冠狀動脈；血小板聚集抑制劑；卒中；出血；Meta分析；三聯(lián)抗凝；雙聯(lián)抗凝

房顫是臨床最常見的心律失常，可引起心血管疾病惡化，提高卒中風險，增加死亡率。長期口服抗凝藥物能夠明顯降低房顫患者血栓栓塞事件發(fā)生率，ACTIVE W試驗[1]首次肯定了口服抗凝藥物（OAC）相對于雙抗治療而言，能夠顯著降低接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的房顫患者的心血管事件發(fā)生率，然而，隨著疾病譜的演變，目前大部分房顫患者合并冠心病，發(fā)生急性心肌梗死或行冠狀動脈支架植入術(shù)，存在雙抗治療指征。房顫患者PCI術(shù)后應用三聯(lián)抗血小板聚集方案使出血風險增加5倍，然而去除華法林，應用雙聯(lián)抗血小板聚集方案可顯著增加卒中或血栓栓塞事件風險，目前同時具有應用OAC與雙聯(lián)抗血小板聚集藥物（DAPT）指征的患者群體總數(shù)逐漸增加，而這類患者的抗凝藥物選擇上面臨進退兩難的境地。盡管目前指南[2]多推薦應用三聯(lián)抗凝策略，但其證據(jù)多來自單中心小型研究，尚需大規(guī)模臨床試驗。本研究采用Meta分析的方法，對同時具有應用OAC及DAPT指征的患者應用兩聯(lián)或三聯(lián)抗凝方案的安全性及有效性進行進一步評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索PubMed、Cochrane、Embase數(shù)據(jù)庫，收集1966年1月—2016年4月公開發(fā)表的有OAC及DAPT應用指征的患者抗凝藥物的使用療效和安全性比較的研究。檢索策略為（“percutaneous coronary intervention”O(jiān)R“PCI”O(jiān)R“angioplasty”O(jiān)R“coronary stenting”O(jiān)R“stents”）AND（“anticoagulation”O(jiān)R“warfarin”O(jiān)R“triple therapy”O(jiān)R“OAC”）AND（“antiplatelet”O(jiān)R“dual therapy”O(jiān)R“dual antiplatelet therapy”）。

1.2 資料提取提取內(nèi)容包括：作者姓名、發(fā)表日期、國家、研究設計類型、隨訪時間、終點時間、血栓栓塞風險、出血風險等相關資料。主要終點事件為全因死亡率，次要終點事件包括缺血性卒中、主要出血事件、心肌梗死以及支架內(nèi)血栓形成。安全性指標為：主要出血事件發(fā)生率。療效指標為：全因死亡率、缺血性卒中發(fā)生率、支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死事件發(fā)生率。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價方法由兩名研究者分別獨立篩選檢索到的文獻，通過閱讀題目及摘要初步排除不合格文獻，通過進一步仔細閱讀文獻內(nèi)容分別對納入文獻進行選擇，意見不一致的文獻由第三研究者閱讀后提供意見討論決定是否納入，對于納入的文獻同時輔以手檢納入文獻的參考文獻。文獻研究質(zhì)量評價由兩名研究者獨立完成。納入標準：（1）雙聯(lián)抗凝治療為阿司匹林、氯吡格雷，三聯(lián)抗凝策略為阿司匹林、氯吡格雷、華法林。（2）患者群體全部接受PCI治療且房顫患者比例＞50%。（3）報告的主要終點事件為全因死亡率，次要終點事件為主要出血事件。排除標準：（1）排除分組標準為是否應用華法林。（2）隨訪期＜0.5年或患者總體＜100例。

1.4 統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進行相關分析。采用Cochrane標準，以P＞0.1且I2＜50%為研究具有同質(zhì)性標準，采用固定效應模型進行合并，否則認為多個研究間無同質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以比值比（OR）作為統(tǒng)計量，并計算95%可信區(qū)間（CI），應用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果應用前文中的檢索策略，PubMed數(shù)據(jù)庫中初步篩選出786篇英文文獻，Embase數(shù)據(jù)庫中檢索出1 680篇文獻，Cochrane數(shù)據(jù)庫中共檢索出133篇文獻，排除1 027篇重復文獻，根據(jù)題目及摘要排除不相關文獻1 381篇，排除綜述及Meta文章105篇，進一步閱讀原文，排除納入人群不符文獻24篇，分組不符文獻15篇，隨訪時間＜0.5年及患者數(shù)量＜100例的研究共21篇，未提供終點事件具體發(fā)生例數(shù)的研究10篇，最終納入16篇文獻。文獻具體情況見表1。

2.2 納入文獻的基本情況納入的16篇文獻中，其中4篇為單中心研究，12篇為多中心研究，共納入7 083例患者，平均年齡為73.2歲，中位隨訪期為1.6年，TT（三聯(lián)）組患者3 330例，DAPT（雙聯(lián)）組患者3 753例。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 療效指標結(jié)果比較16項研究全因死亡率之間存在同質(zhì)性（χ2=16.56，P=0.35，I2=9%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，各項有OAC適應證及PCI術(shù)后患者抗凝策略選擇中，TT組與DAPT組之間全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.94，95%CI：0.79～1.13，P=0.54），見圖1。16項研究缺血性卒中發(fā)生率之間存在輕度異質(zhì)性（χ2=24.46，P=0.06，I2= 39%），采用隨機效應模型進行Meta分析，與DAPT組相比，TT組的缺血性卒中發(fā)生率顯著降低（OR= 0.44，95%CI：0.30～0.63，P＜0.001），見圖2。9項研究報道了2組患者之間支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（χ2=5.62，P=0.58，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析，2組患者支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.02，95%CI：0.55～1.90，P=0.94），見圖3。12項提供心肌梗死發(fā)生率數(shù)據(jù)的研究間未見統(tǒng)計學異質(zhì)性（χ2=11.51，P= 0.40，I2=4%），采用固定效應模型進行統(tǒng)計學分析，結(jié)果示2組間心肌梗死發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.21，95%CI：0.92～1.59，P=0.16），見圖4。

2.3.2 安全性指標結(jié)果比較16項研究均報道了主要出血事件發(fā)生率，各研究之間存在同質(zhì)性（χ2= 20.95，P=0.14，I2=28%），采用固定效應模型進行Meta分析，TT組主要出血事件發(fā)生率明顯升高（OR=1.31，95%CI：1.07～1.61，P=0.008），差異有統(tǒng)計學意義，見圖5。

Tab.1Characteristics of included studies表1 納入研究的一般情況

2.4 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析對5種指標進行發(fā)表偏倚的漏斗圖分析，結(jié)果均呈對稱倒置圖形，未見明顯發(fā)表偏倚。去除各組權(quán)重最大的研究，對結(jié)果進行敏感性分析，重新合并數(shù)據(jù)后結(jié)果未發(fā)生改變，改用隨機效應模型進行分析，結(jié)果未發(fā)生明顯變化，表明本研究穩(wěn)定性良好。

Fig.1Comparison of all-cause mortality between TT group DAPT group圖1 TT組與DAPT組全因死亡率比較

Fig.2Comparison of incidence of ischemic stroke between TT group DAPT group圖2 TT組與DAPT組缺血性卒中發(fā)生率比較

Fig.3Comparison of in-stent thrombosis between TT group DAPT group圖3 TT組與DAPT組支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率比較

Fig.4Comparison of myocardial infarction between TT group DAPT group圖4 TT組與DAPT組心肌梗死發(fā)生率比較

3 討論

本研究旨在探討有應用OAC指征的患者PCI術(shù)后的抗凝策略問題，通過對納入文獻進行Meta分析，得出結(jié)論：相對于應用DAPT策略抗凝治療的患者而言，TT組患者缺血性卒中發(fā)生率風險明顯降低，同時主要出血事件發(fā)生率明顯升高，全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率及支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率未見明顯差異。

Fig.5Comparison of major bleeding between TT group DAPT group圖5 TT組與DAPT組主要出血事件發(fā)生率比較

目前PCI術(shù)后患者中很大一部分群體合并應用OAC的指征，適應證以房顫為主，包括瓣膜性心臟病、左室射血分數(shù)＜0.3，血栓栓塞癥等，指南推薦[2]針對此類患者應用金屬裸支架以縮短雙抗治療時間、將INR維持在2.0～2.5之間以及減少阿司匹林或氯吡格雷的用量來降低患者出血風險。本研究納入的16項研究中，8項[3,4,7-9,16-18]研究報道了INR控制范圍，其中Suh等[17]的研究中將全部患者INR控制在1.83±0.41的范圍內(nèi)，維持在一個偏低的水平，隨訪期間TT組主要不良事件發(fā)生率較DAPT組明顯降低（P=0.024），而主要出血事件發(fā)生率未見明顯升高。有研究進一步分析主要出血事件原因發(fā)現(xiàn)INR＞2.6為出血事件的獨立危險因素（OR=19.2，95%CI：4.3～44.6，P=0.000 3）[4]，Sarafoff等[3]的研究結(jié)果亦表明將INR控制在2～2.5之間不增加患者出血風險。Goto等[19]進行的一項研究中，納入1 057例房顫患者，平均隨訪時間為5.1年，發(fā)現(xiàn)INR達標的患者中隨訪期間卒中發(fā)生率顯著低于DAPT組患者（6.9%vs.15.1%,P＜0.01），進一步證明了控制INR的必要性。近期，Lamberts等[20]進行的一項納入12 165例房顫患者的大規(guī)模前瞻性研究，將患者根據(jù)抗凝策略分為5組，綜合分析后發(fā)現(xiàn)，OAC和氯吡格雷聯(lián)用策略既不增加卒中風險，又能減少出血風險。Liu等[21]通過對納入的18項研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，OAC與氯吡格雷聯(lián)用有效性及安全性良好，而早期應用三聯(lián)抗凝策略可顯著增加患者出血風險。本研究僅針對雙聯(lián)及三聯(lián)抗凝治療進行分析，并未關注其他抗凝策略，尚需進一步研究。Kereiakes等[22]比較了植入藥物洗脫支架與金屬裸支架兩組患者的主要心腦血管不良事件的發(fā)生率，是一項國際性、多中心、隨機雙盲、病例對照研究，納入11 648例患者，結(jié)果顯示金屬裸支架組與藥物洗脫支架組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率、出血事件發(fā)生率以及主要心腦血管不良事件發(fā)生率無明顯差異，與指南不相符，尚需進一步大型臨床試驗研究。

三聯(lián)抗凝策略對于治療應用OAC合并DAPT指征患者的安全性與有效性尚需進一步評估，目前新型OAC包括達比加群、阿哌沙班、利伐沙班以及新型ADP P2Y12受體拮抗劑如普拉格雷、替格瑞洛等藥物的問世為抗凝策略提供了新的方案，目前相關數(shù)據(jù)尚不完善。APPRAISE[23]試驗為一項納入1 715例患者的大型RCT研究，旨在探討阿哌沙班在急性冠脈綜合征患者中能否減少心血管事件，全部患者應用阿司匹林，其中76%患者聯(lián)合應用氯吡格雷，研究通過分析發(fā)現(xiàn)阿哌沙班引起的出血風險具有明顯的劑量依賴性，同時，明確肯定了阿哌沙班在預防缺血性卒中事件中的作用。Sarafoff等[24]分析了植入藥物洗脫支架后應用OAC的患者應用阿司匹林、普拉格雷及華法林抗凝策略的療效與安全性，發(fā)現(xiàn)應用普拉格雷替代氯吡格雷后顯著增加出血風險，而未有效降低缺血性卒中事件的發(fā)生率。

綜上，對有OAC合并DAPT應用指征的患者，三聯(lián)抗凝策略能夠顯著降低缺血性卒中風險，同時也增加出血風險。因此，臨床上應該在有效評估患者出血與卒中風險的基礎上應用個體化治療方案。同時，本研究檢索過程中發(fā)現(xiàn)目前針對中國人群的三聯(lián)抗凝策略應用研究相對匱乏，尚需更多的大規(guī)模臨床研究。

［1］ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators,Connolly S, Pogue J,et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fi brillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events（ACTIVE W）:a randomised controlled trial［J］.Lancet,2006，367（9526）:1903-1912.

［2］Roffi M,Patrono C,Collet JP,et al.2015 ESC Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-segment Elevation:Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology(ESC)［J］.Eur Heart J,2016,37（3）:267-315.

［3］Sarafoff N,Ndrepepa G,Mehilli J,et al.Aspirin and clopidogrel with or without phenprocoumon after drug eluting coronary stent placement in patients on chronic oral anticoagulation［J］.J Intern Med，2008，264（5）:472-480.

［4］Rossini R,Musumeci G,Lettieri C,et al.Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy［J］.Am J Cardiol, 2008，102（12）:1618-1623.

［5］Maegdefessel L，Schlitt A，F(xiàn)aerber J，et al.Anticoagulant and/or antiplatelet treatment in patients with atrial fibrillation after percutaneous coronary intervention.A single-center experience［J］. Med Klin（Munich），2008，103（9）:628-632.

［6］Manzano-Fernández S，Pastor FJ，Marín F，et al.Increased major bleeding complications related to triple antithrombotic therapy usage in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary artery stenting［J］.Chest，2008，134（3）:559-567.

［7］Gilard M,Blanchard D,Helft G,et al.Antiplatelet therapy in patients with anticoagulants undergoing percutaneous coronary stenting（from STENTIng and oral anticoagulants［STENTICO］）［J］.Am J Cardiol,2009,104（3）:338-342.

［8］Sambola A,Ferreira-Gonzalez I,Angel J,et al.Therapeutic strategies after coronary stenting in chronically anticoagulated patients:the MUSICA study［J］.Heart,2009,95（18）:1483-1488.

［9］Gao F,Zhou YJ,Wang ZJ,et al.Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation［J］.Int J Cardiol,2011,148（1）:96-101.

［10］Rubboli A,Magnavacchi P,Guastaroba P,et al.Antithrombotic management and 1-year outcome of patients on oral anticoagulation undergoingcoronarystentimplantation（fromtheRegistro Regionale Angioplastiche Emilia-Romagna Registry）［J］.Am J Cardiol,2012,109（10）:1411-1417.

［11］Fosbol EL,Wang TY,Li S,et al.Warfarin use among older atrial fibrillation patients with non–ST-segment elevation myocardial infarction managed with coronary stenting and dual antiplatelet therapy［J］.Am Heart J,2013,166（5）:864-870.

［12］Dabrowska M,Ochala A,Cybulski W,et al.Balancing between bleedingandthromboembolismafterpercutaneouscoronary interventioninpatientswithatrialfibrillation.Couldtriple anticoagulanttherapybeasolution?［J］.PostepyKardiol Interwencyjnej,2013，9（3）:234-240.

［13］Ho KW,Ivanov J,Freixa X,et al.Antithrombotic therapy after coronary stenting in patients with nonvalvular atrial fibrillation［J］. Can J Cardiol,2013，29（2）:213-218.

［14］Kawai H,Watanabe E,Yamamoto M,et al.Major bleeding complications related to combined antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients 12 months after coronary artery stenting［J］.J Cardiol,2015，65（3）:197-202.

［15］Rubboli A,Saia F,Sciahbasi A,et al.Outcome of patients on oral anticoagulation undergoing coronary artery stenting:data from discharge to 12 months in the Warfarin and Coronary Stenting（WAR-STENT）Registry［J］.J Invasive Cardiol,2014，26（11）: 563-569.

［16］Rubboli A,Schlitt A,Kiviniemi T,et al.One-year outcome of patients with atrial fibrillation undergoing coronary artery stenting: an analysis of the AFCAS Registry［J］.Clin Cardiol,2014，37（6）: 357-364.

［17］Suh SY,Kang WC,Oh PC,et al.Efficacy and safety of aspirin, clopidogrel,and warfarin after coronary artery stenting in Korean patients with atrial fibrillation［J］.Heart Vessels,2014，29（5）:578-583.

［18］Sambola A,Mutuberría M,García Del Blanco B,et al.Effects of triple therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation undergoingpercutaneouscoronaryinterventionregarding thromboembolic risk stratification［J］.Circ J,2016，80（2）:354-362.

［19］Goto K,Nakai K,Shizuta S,et al.Anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol,2014，114（1）:70-78.

［20］Lamberts M,Gislason GH,Olesen JB,et al.Oral anticoagulation andantiplateletsinatrialfibrillationpatientsafter myocardial infarction and coronary intervention［J］.J Am Coll Cardiol,2013，62（11）:981-989.

［21］Liu J,Fan M,Zhao J,et al.Efficacy and safety of antithrombotic regimensaftercoronaryinterventioninpatientsonoral anticoagulation:Traditional and Bayesian meta-analysis of clinical trials［J］.Int J Cardiol,2016，205:89-96.

［22］Kereiakes DJ,Yeh RW,Massaro JM,et al.Antiplatelet therapy duration following bare metal or drug-eluting coronary stents［J］. JAMA,2015,313（11）:1113.

［23］John H,Alexander MM,Richard C,et al.Apixaban,an oral,direct, selective factor Xa inhibitor,in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the apixaban for prevention of acute ischemic and safety events（APPRAISE）trial［J］.Circulation,2009，119（22）:2877-2885.

［24］Sarafoff N,Martischnig A,Wealer J,et al.Triple therapy with aspirin,prasugrel,and vitamin k antagonists in patients with drugeluting stent implantation and an indication for oral anticoagulation［J］.J Am Coll Cardiol,2013，61（20）:2060-2066.

（2016-07-16收稿2016-9-17修回）

（本文編輯閆娟）

Meta analysis of the efficacy and safety of triple and double antithrombosis strategies in patients with PCI

LI Heng,HAN Congcong,REN Taojun,XU Yanmin△
Department of Cardiology,the Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China△

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of double antiplatelet treatment strategy(DAPT,aspirin, clopidogrel)and triple antiplatelet strategy(aspirin,clopidogrel and warfarin)in patients with oral anticoagulants(OAC). MethodsPubMed,Cochrane and Embase database were searched,and the information from January 1966 to April 2016 was collected.The efficacy and safety of antithrombotic drugs in patients with OAC were compared.At the same time, supplemented data searched by hand were collected and included into references.RevMan 5.1 software was used in this Meta analysis.The primary endpoint events were all cause mortality,and the secondary endpoints included ischemic stroke, major bleeding events,myocardial infarction and in-stent thrombus formation.ResultsA total of 16 studies including 7 083 patients(triple antiplatelet treatment 3 330,double antiplatelet treatment 3 753)in this analysis.The median followup period was 1.6 years,and the average age was 73.2 years.Meta analysis showed that there was no significant difference in all cause mortality rate between dual antiplatelet strategy and triple antithrombotic strategy[OR（95%CI)=0.94（0.79-1.13)，P=0.54],no significant difference in myocardial infarction incidence rate[OR（95%CI）=1.21（0.92-1.59)，P=0.16],and no significant difference in in-stent thrombosis events between dual antiplatelet strategy and triple antithrombotic strategy[OR（95%CI）=1.02（0.55-1.90)，P=0.94].Compared with dual antiplatelet strategy for patients,the triple antithrombotic strategy can significantly reduce the risk of ischemic stroke[OR（95%CI)=0.44（0.30-0.63)，P＜0.001],and increase major bleeding events[OR（95%CI）=1.31（1.07-1.61)，P=0.008].ConclusionIn review of the application of OAC and DAPT in patients with indications of the anti thrombosis strategy,triple antithrombotic strategy can reduce the risk of stroke,and increase the risk of bleeding.

angioplasty,transluminal,percutaneous coronary;platelet aggregation inhibitors;stroke;hemorrhage; Meta-analysis;triple antithrombosis;double antithrombosis

R541.4

A

10.11958/20160694

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科（郵編300211）

李姮（1990），女，碩士在讀，主要從事冠心病基礎與臨床研究

△通訊作者E-mail:xuyanminphdmd@sina.com