新型生物可降解覆膜食管支架

冷德嶸 南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司 （南京 210032）

新型生物可降解覆膜食管支架

冷德嶸 南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司 （南京 210032）

食管支架置入術(shù)已成為治療患者的食管狹窄的重要手段，隨著技術(shù)的發(fā)展，生物可降解支架由于能在短期內(nèi)支撐管腔，最終在體內(nèi)降解，而被廣泛研究。然而目前可降解食管支架臨床研究結(jié)果顯示，其并發(fā)癥比較嚴(yán)重，如食管黏膜過度增生、再狹窄，并且支架移位的比例相當(dāng)高。為了解決以上問題，本研究的目的在于提供一種可有效防止移位、降低增生的新型生物可降解覆膜食管支架，其結(jié)構(gòu)主要包括聚對二氧環(huán)己酮分段編制的網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)、聚乳酸裙疊式可降解覆膜、顯影標(biāo)記以及特殊固定結(jié)。支架的分段設(shè)計能夠使支架在食管狹窄部位發(fā)揮支撐作用的同時各段間可相對自由運動，而裙疊式膜材的存在，最大程度降低對食管非狹窄部位的持續(xù)性刺激作用，避免了因為可降解支架主體持續(xù)刺激食管黏膜引起的過度增生現(xiàn)象，同時，特殊固定結(jié)以及分段結(jié)構(gòu)可使得一段受壓變形，其余網(wǎng)格節(jié)段正常擴張，支架不易移位。

食管支架 可降解 覆膜 分段

1.概述

食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約增加40萬病例，每年約有35萬人死于食管癌，是死亡率排名第六的常見惡性腫瘤之一[1]。自膨式金屬內(nèi)支架自1983年Frimberge[2]首次用于治療食管狹窄以來，因其操作簡單、安全，短期療效顯著，可延長患者生存期，目前已被臨床廣泛應(yīng)用。然而金屬支架對于人體來說是一種異物，傳統(tǒng)的不可降解食管內(nèi)支架應(yīng)用于食管惡性狹窄，并發(fā)癥為疼痛、支架移位、上消化道大出血、再狹窄、氣管狹窄等，而良性狹窄放置該類支架后并發(fā)癥發(fā)生率極高，故其使用受到限制[3]。自從1988年Stack[4]等研制生物可降解支架以來，其受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，已成為近幾年來一個比較熱門的話題，它主要由生物可降解或者可吸收的材料制成，在管腔內(nèi)短期成形，具有良好的生物相容性，在人體特定的病理過程中完成它的治療使命后最終在體內(nèi)降解消失，并可以根據(jù)臨床的需要調(diào)節(jié)支架降解時間，避免了永久性支架的并發(fā)癥[5～6]。

2.可降解食管支架材料的選擇

目前臨床應(yīng)用的可降解支架大致分為兩大類：生物可降解金屬支架和生物可降解高分子支架。隨著對可降解材料的深入研究，也已開發(fā)出了一些比較適合于制備支架的可降解材料，最初的生物可降解支架是由PLA組成的，它所用的原料是天然產(chǎn)物乳酸，可以由玉米或薯類經(jīng)加工成淀粉并經(jīng)發(fā)酵大批量廉價制得，其合成方法一般由原料乳酸在一定條件下縮聚而成。由PLA制作支架用于食管內(nèi)的動物實驗研究較少，但是血管內(nèi)研究較多。STACK等[4]研制開發(fā)了早期的生物可降解支架，此種支架為自擴張式支架，它是由PLLA制成，體外實驗可以承受133 kPa的壓力達30 d之久。血管內(nèi)的動物實驗研究顯示，聚乳酸支架血管壁局部有明顯的炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞增殖，由于PLA支架的缺點，研究聚乳酸復(fù)合成分材料就顯得尤為重要，但由于食管特有的pH的人體環(huán)境、成本預(yù)算等一系列原因，這類材料研究熱度也逐步下降。

近幾年出現(xiàn)了另一種新型支架—ELLA食管支架，這種支架是由一種典型的生物可降解材料—PPDO（聚對二氧環(huán)己酮）制成的，聚對二氧環(huán)己酮是一種具有良好生物相容性、生物可吸收性和生物降解性的脂肪族聚酯。其分子鏈中獨特的醚鍵，使其還具有良好的柔韌性，是理想的手術(shù)縫合線材料。丁宗勵等[7]對可降解支架材料聚對二氧環(huán)己酮在模擬人體內(nèi)環(huán)境下體外降解進行研究，發(fā)現(xiàn)高相對分子質(zhì)量PPDO在中性及堿性環(huán)境中的降解較酸性環(huán)境慢，且具有很好的穩(wěn)定性。而在強酸性環(huán)境下其降解加快，水解是PPDO的主要降解機制，提示在嚴(yán)重的反流性食管炎等情況下，以PPDO材料制成的食管支架可能需要加抗反流裝置，以減少酸性物質(zhì)對支架的降解并且減少患者的不適癥狀。

目前臨床僅有用聚對二氧環(huán)己酮整體編制的生物可降解食管支架植入后的臨床報告，并且并發(fā)癥比較嚴(yán)重，短暫擴張作食管良性狹窄，隨后由于刺激導(dǎo)致的食管黏膜過度增生，甚至導(dǎo)致再狹窄，同時支架移位的比例相當(dāng)高。這種副作用和生物可降解食管支架的編制方法以及其結(jié)構(gòu)引起的高強度機械刺激密切相關(guān)。

3.新型可降解覆膜食管支架的制備及結(jié)構(gòu)

我們開發(fā)的可降解覆膜食管支架的結(jié)構(gòu)主要包括：可降解材料聚對二氧環(huán)己酮分段編制的網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)、聚乳酸裙疊式可降解覆膜、顯影標(biāo)記以及特殊固定結(jié)，如圖1所示。其中，網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)由多段次網(wǎng)狀體組成，該多段次網(wǎng)狀體間通過串接結(jié)構(gòu)體進行串接，使該多段次網(wǎng)狀體在受力下，相對彼此可進行一定程度彎曲，并在該多段次網(wǎng)狀體間形成了一個通道，且網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)的兩個外側(cè)的次網(wǎng)狀體（杯口單元）比內(nèi)側(cè)的次網(wǎng)狀體（主體單元）具有較大的管徑。其網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)用USP1 號聚對二氧環(huán)己酮絲雙股絲編制，而串接結(jié)構(gòu)體用USP0 號聚對二氧環(huán)己酮絲單股絲編制，內(nèi)側(cè)的主體單元次網(wǎng)狀體每段長度為10mm，兩個外側(cè)的杯口單元次網(wǎng)狀體長度為10mm，直徑較主體單元擴大6mm，串接結(jié)構(gòu)體長度為4mm。覆膜支架的分段設(shè)計能夠使支架在食管狹窄部位發(fā)揮支撐作用的同時各段間可相對自由運動，如圖1～3所示。圖1說明網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)體的第一種狀態(tài)。圖2說明網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)體中多個次網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)體之間在受一定的力量后，進行彼此間彎曲角度的狀態(tài)。圖3說明網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)體被擠壓時的形變。另外，網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)的材質(zhì)也可以是聚乳酸及其改性物（poly-L-lacticacid，PLA）、聚碳酸酯、聚羥基乙酸（polyglycolicacid，PGA）、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）或聚對二氧環(huán)己酮（Poly-p-dioxanone，PPDO）、明膠、聚乙二醇或一種及多種的組合，以及生物聚酯、生物纖維素、多糖類和聚氨基酸等，且串接結(jié)構(gòu)體也可以根據(jù)需要采用不同的材質(zhì)制作。

聚乳酸裙疊式可降解覆膜包覆在各分段的外表面，覆膜位于支架兩端部分超出支架主體單元5～10mm，呈做成裙邊狀，用于防止增生，裙疊式可降解覆膜的包覆工藝可采用縫合、浸漬和靜電紡絲等方式。另外，顯影標(biāo)記可以為金屬或非金屬材質(zhì)，可將一個或多個顯影標(biāo)記，附加在多段次網(wǎng)狀體之上，用以提供人體造影時識別該人體醫(yī)療支架在人體之植入位置。在支架杯口邊緣靠近中間段，可采用USP2#聚對二氧環(huán)己酮絲各對稱打4個特殊固定疙瘩結(jié)，中間段可以打多個疙瘩結(jié)，從而起到固定支架的作用，降低支架移位或脫落的風(fēng)險，若特殊固定結(jié)材料具有顯影性，可直接作為顯影標(biāo)記使用。覆膜還可以是聚氨酯、聚羥基乙酸、聚己內(nèi)酯或聚對二氧環(huán)己酮，生物聚酯、生物纖維素、多糖類和聚氨基酸等，實際材質(zhì)可根據(jù)要植入的人體部位進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

4.可降解覆膜食管支架的應(yīng)用

將分段式支架置入巴馬豬體內(nèi)后無支架移位發(fā)生，共10個階段，如圖4所示，按照自左向右，自上而下的順序，依次標(biāo)記為W1至W5，W6-W10，在W2階段即開始出現(xiàn)支架材料聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）的降解，在W4 階段出現(xiàn)支架材料聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）的明顯降解，W6階段出現(xiàn)支架材料聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）的斷裂，W7 階段出現(xiàn)支架結(jié)構(gòu)的大片脫落，W8階段支架完全降解；支架置入巴馬豬體內(nèi)后，未出現(xiàn)食管黏膜出血、穿孔以及潰瘍形成；支架材料聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）引起的黏膜過度增生為可逆性的黏膜反應(yīng)；在W2階段出現(xiàn)食管組織明顯黏膜增生，W2階段達到高峰。隨著支架材料的降解，食管黏膜過度增生程度逐漸減輕，主要位于支架材料聚對二氧環(huán)己酮（PPDO）與食管黏膜貼合的部位，當(dāng)支架完全降解后，黏膜增生已經(jīng)不明顯，W9階段放置支架的部位黏膜殘留有少許白色疤痕，W10階段支架基本消失。

5.結(jié)論

本研究的可降解支架的分段設(shè)計能夠使支架在食管狹窄部位發(fā)揮支撐作用的同時各段間可相對自由運動，多段次網(wǎng)狀體間進行柔性串接，使多段次網(wǎng)狀體在受力下，某一段網(wǎng)體受力，并不會傳遞到下一分段網(wǎng)體，減少整體支架受力的頻次，降低支架移位比例。由于網(wǎng)體間柔性連接，彼此間可相對進行一定程度彎曲，支架整體可以無應(yīng)力彎曲，更好順應(yīng)人體腔道生理結(jié)構(gòu)；在消化腔道多頻次的蠕動波作用時，支架整體可以降低蠕動波幅，吸收部分蠕動能力，從而減緩對人體腔道的機械刺激，緩減增生并發(fā)癥；尤其是杯口端部的刺激強度和頻次會大幅度下降，杯口增生程度會降低很多。

另外，網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)的兩個外側(cè)的次網(wǎng)狀體比內(nèi)側(cè)的次網(wǎng)狀體具有較大的管徑，可為喇叭體、杯狀、球狀、蘑菇狀結(jié)構(gòu)，或者其他循序放大體，可以在端部產(chǎn)生較大擴張當(dāng)量，以避免腔道內(nèi)部塌陷。通過多段次網(wǎng)狀體內(nèi)之通道，保持固體、液體或氣體順利由人體醫(yī)療支架之一側(cè)通到另一側(cè)。同時支架兩端部受力較強，大杯口可有效防止支架移位，固定人體支架。

同時，裙疊式可降解覆膜方式為多段次網(wǎng)狀體相對運動提供了空間，不會限制及影響多段次網(wǎng)狀體的位移、彎曲、蠕動等；覆膜隔絕了支架絲材與消化道內(nèi)壁的直接接觸，如組織液、粘液等，有效保護了可降解絲材，延長了支架的降解時間，在治療時間內(nèi)，使支架可以充分的支撐起腔道狹窄，不會因為降解過快，導(dǎo)致過早的塌陷；并且改變了裸支架與消化腔道支架的線接觸模式，變?yōu)槊娼佑|模式，有效緩減刺激強度，同時網(wǎng)面膜材可以阻止肉芽向支架腔內(nèi)發(fā)展。

因此，本研究所提供的更安全，增生、炎癥反應(yīng)和移位率底，不需再取出，以及造影時可快速辨識是否移位等置放狀態(tài)的人體支架將會在臨床上具有較好的應(yīng)用前景。

圖1. 可降解覆膜食管支架結(jié)構(gòu)圖

圖2. 支架網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)彎曲時的情況之一的結(jié)構(gòu)示意圖

圖3. 支架網(wǎng)狀體結(jié)構(gòu)壓縮時的情況之一的結(jié)構(gòu)示意圖

圖4. 可降解食管支架在巴馬豬體內(nèi)的降解過程示意圖

[1] Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000. The global picture. Eur J Cancer, 2001, 37 Suppl8: S4-66.

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New Biologic Degraded Membrane-Covered Esophageal Stent

LENG De-rong Micro-Tech(Nanjing) CO., LTD (Nanjing 210032)

Esophageal stent placement has become an important mean for esophageal carcinoma to relieve esophageal stenosis of patients. With the development in technique, biodegradable stent has been studied widely because of its degradation after supporting lumen for a short time in vivo. However, the clinical results have shown that the subsequent complications of esophageal stent, such as esophageal mucosa hyperplasia and re-stenosis, and stent shifting, have not been completely solved. Therefore, a novel biodegradable membrane-covered esophageal stent which can prevent sent shifting and reduce hyperplasia effectively has been supplied. The sent includes reticular structure segmented made by PPDO, covered -membrane of PLA skirt cascade, imaging markers and special fixed knot. Segmentation design of sent can play a supporting role in esophageal stenosis, and the segments of sent can relatively move free. Skirt cascade membrane can greatly reduce the sustainability irritation on the non-esophageal stenosis to avoid excessive hyperplasia phenomenon caused by sustainability irritation esophageal mucosa. As special fixed knot and segmentation structure can hold other segments expanded normally when one of them is pressed deformation, the sent is not easy to shift.

esophageal stent, degradation, membrane-covered, segmentation design

1006-6586(2016)01-0015-05

R318.14

A

2015-06-25