Ⅳ期胃癌轉化治療的實踐

周 斌，陳環(huán)球

作者單位： 210009 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院(南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院) 普外科

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晚期胃癌轉化治療

Ⅳ期胃癌轉化治療的實踐

周 斌，陳環(huán)球

作者單位： 210009 江蘇 南京，江蘇省腫瘤醫(yī)院(南京醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院) 普外科

晚期胃癌的轉化治療是當下胃癌治療的熱點。轉化治療是指經(jīng)轉化化療后，使原本不可切除或腫瘤學無法肉眼完整切除的晚期胃癌，爭取獲得R0切除。但目前，轉化治療的適應證未明確。綜合文獻報道的臨床實踐，根據(jù)胃癌生物學行為特點和高度異質性，Ⅳ期胃癌被分為：無肉眼種植轉移(Ⅰ類：轉移灶潛在可切除；Ⅱ類：轉移灶大體可切除，手術可能獲益小，不作為首選治療)；有肉眼種植轉移(Ⅲ類：不可切除的腹腔種植轉移病灶，轉化手術后可能獲益；Ⅳ類：不可切除轉移灶，腹腔種植伴其他遠處轉移)。Ⅰ類病患的術前化療歸為新輔助化療，轉化治療的適應人群應為Ⅱ類、部分Ⅲ類、極少數(shù)Ⅳ類Ⅳ期胃癌，Ⅰ類、Ⅱ類、少數(shù)Ⅲ類晚期胃癌有望通過圍手術期化療聯(lián)合手術，獲得相對較長的生存期。作者回顧Ⅳ期胃癌的治療進展，并對Ⅳ期胃癌進行新的分級，試圖在臨床實踐中厘清思路。

胃癌； Ⅳ期胃癌； 轉化治療； 新輔助化療； 轉化手術

隨著早期診斷率提高和新藥物的研發(fā)，胃癌治療效果有所提高，但仍是全球第二位死因的惡性腫瘤[1]。日本胃癌診療規(guī)約的不斷修訂，規(guī)范了胃癌的標準治療[2]，已形成共識的有T1a期胃癌的內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)、T1b期胃癌的腹腔鏡下縮小手術、進展期可切除胃癌的D2清掃術等。對于轉移或復發(fā)胃癌，治療策略也在不斷的調整。但Ⅳ期胃癌患者的中位生存時間始終只能徘徊在13～16個月[3-4]，亟需我們重新審視Ⅳ期胃癌的治療。

新的化療方案和靶向藥物(FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、SOX聯(lián)合bevacizumab, cetuximab、panitumab、regorafinib、ramcirumab等)使轉移性結直腸癌的中位生存時間從6個月增加到30個月[5-6]。積極的對原發(fā)灶和轉移病灶進行外科處理，在延長轉移性結直腸癌生存期中作用顯著[7]。轉化治療有效且轉移灶達到R0切除的轉移性結直腸癌患者，甚至有望獲得臨床治愈。反觀晚期胃癌，使用化療和靶向治療后遠未達到與轉移性結直腸癌類似的臨床結果。近年來有幾項轉化治療方案的積極嘗試給Ⅳ期胃癌的治療帶來一線曙光，但Ⅳ期胃癌轉化治療適應證、化療藥物的選擇、手術時機的選擇等關鍵問題仍困擾臨床。本文通過回顧Ⅳ期胃癌的治療進展，并對Ⅳ期胃癌進行新的分級，期待能為臨床實踐中的決策厘清思路。

1 當前的胃癌轉化治療實踐

日本胃癌診療指南推薦：在HER 2(-)人群中S-1聯(lián)合順鉑(CDDP)方案(SP)是標準一線治療，卡培他濱聯(lián)合順鉑方案(XP)、S-1聯(lián)合多西他賽(docetaxel，DTX)為二線治療；對HER 2(+)人群推薦XP聯(lián)合曲妥珠單抗治療[8]。此共識建立在多項開放臨床試驗的基礎上(表1)。

JCOG9912[9]是日本首項對比5-FU vs S-1 vs伊利替康(CPT-11)聯(lián)合順鉑的試驗，結果未證實兩藥聯(lián)合的優(yōu)勢，S-1可作為標準治療。SPIRITS[10]研究對比S-1聯(lián)合CDDP(順鉑60 mg/m2靜注，1～8 d；S-1口服3周，停2周；每5周重復，直至腫瘤進展)vs單藥S-1，結果前者中位生存時間(median survival time，MST)為13個月，S-1為11個月，S-1/CDDP優(yōu)于單藥S-1。另一項Ⅲ期研究TOP-002[11]證實了S-1聯(lián)合CPT-11對照單藥S-1治療進展期胃癌的安全性和有效性，但兩者無生存差異。

表1 多項臨床試驗：胃癌伴有不可測量轉移灶的治療

START[12]研究是一項由日、韓主導的多中心隨機、對照、前瞻性Ⅲ期臨床研究，目的是對比單藥S-1和S-1聯(lián)合DTX(DTX 40 mg/m2，d1；S-1 80 mg/m2/d，2周)治療進展期胃癌的作用，結果S-1/DTX的MST為12.5個月，S-1為10.8個月，顯示S-1/DTX優(yōu)于單藥S-1，化療后病灶消失患者的MST，S-1/DTX組(17.9個月)也長于S-1組(12.0個月)。SOS[13]研究證實，改良的SP 3周方案對比5周方案具有同樣的有效性。為減輕腎臟毒性，G-SOX試驗[14]用奧沙利鉑取代順鉑(SOX方案：奧沙利鉑100 mg/m2，d1；S-1 80 mg/m2/d，口服2周后停1周，3周方案)，證實奧沙利鉑較順鉑具有同效低毒的優(yōu)勢，更適合在臨床使用。

ToGA研究[8]證實，以卡培他濱或5-FU聯(lián)合順鉑為對照組，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的MST為13.8個月，對比單獨化療組的11.1個月，P<0.01；聯(lián)用曲妥珠單抗組進展時間(TTP)和無進展生存期(PFS)顯著優(yōu)于對照組，且毒性可控。AVAGAST研究和ToGA亞組分析顯示XP方案后MST分別達到14.2和17.7個月[15,22]。因此，XP聯(lián)合曲妥珠單抗作為HER-2陽性晚期胃癌的一線推薦方案，XP為HER-2陰性患者的二線推薦方案。

一項進行中的隨機臨床試驗[23]證明DCS(Docetaxel/CDDP/S-1)方案優(yōu)于S-1/CDDP方案，提示Ⅳ期胃癌的治療效果較前有所改善。但如表1中所示，Ⅳ期胃癌的MST仍徘徊于3～17個月，多數(shù)的臨床試驗揭示有不可測量病灶(如腹膜轉移、惡性胸腹水、殘留微轉移灶)患者對比有可測量病灶者，經(jīng)治療后有獲得更佳生存的趨勢。如START試驗[12]證明，有不可測量病灶患者使用S-1/DTX方案后MST達17.9個月，單藥S-1組為12.0個月，而有可測量病灶者兩組MST無差異。類似的結果也見于SPIRITS研究[10]。

2 Ⅳ期胃癌的外科干預

胃空腸吻合、空腸造口、回腸或結腸造口術用于不可切除胃癌伴幽門梗阻和(或)腹腔廣泛播散時。即使無法R0切除，如有腫瘤出血或胃腸梗阻，仍建議姑息切除胃部原發(fā)灶[24-27]。近年來，消化道內支架技術日趨成熟，應用逐漸增加，但有出血、支架移位等風險。腸內營養(yǎng)技術的發(fā)展提供新的姑息治療方式，通過幽門后的營養(yǎng)管不僅可以進行營養(yǎng)支持，緩解化療并發(fā)癥，而且實現(xiàn)了口服氟尿嘧啶類藥物的給藥[28]。

REGATTA等[29]研究證實，Ⅳ期胃癌原發(fā)灶姑息切除可能無法獲益。伴單處器官受累的Ⅳ期胃癌可考慮行手術切除，而多處肝轉移、腹腔轉移、包括16a1、16b2組淋巴結轉移則不建議手術切除原發(fā)灶。

日本胃癌診療指南認為，Ⅳ期胃癌治療應以化療為主[2]。Ⅳ期胃癌的MST隨著藥物的進步而有所延長，但仍達不到讓人滿意的程度。如前所述，在有效的化療后，繼之予行胃癌原發(fā)灶和(或)轉移灶的切除能改善患者的生存，其中肝轉移和(或)淋巴結轉移的患者治療效果優(yōu)于腹腔播散[30]。SATOH等[31]報道S-1/CDDP是一種有效的“引導”化療方案，伴有遠處轉移或腹膜播散的晚期胃癌能從“引導化療”有效后的手術中生存獲益。

眾所周知，晚期胃癌通常是多因素、多途徑參與的過程，可能同時存在血行轉移、遠處淋巴轉移及腹膜轉移等，究竟哪一部分Ⅳ期胃癌患者能從轉化治療中獲益？轉化治療的確切定義是什么？重新認識Ⅳ期胃癌的生物學行為，在轉化治療中有重要意義。

3 根據(jù)生物學行為劃分的Ⅳ期胃癌新分類法

以往將Ⅳ期胃癌分為有或無腹膜種植轉移兩類。腹膜種植轉移有著與經(jīng)血行轉移完全不同的生物學結局。腹腔種植的最終結局是引起惡性腸梗阻、癌性腹水和惡液質。而經(jīng)血行途徑引起的肝、肺等遠處轉移者，常死于器官衰竭。目前認為，廣泛的腹腔內種植轉移難以行完全的手術切除，而局限在某個或某些臟器的遠處轉移有切除的可能。

根據(jù)生物學行為的不同，可將Ⅳ期胃癌新分為四類，如圖1所示。

圖1 Ⅳ期胃癌新分類和轉化治療策略

其中，沒有肉眼種植轉移的Ⅳ期胃癌可分為：Ⅰ類，轉移灶潛在可切除；Ⅱ類，轉移灶大體可切除[32]。有肉眼種植轉移的Ⅳ期胃癌可分為：Ⅲ類，不可切除轉移灶(但有姑息治療必要)；Ⅳ類：不可切除轉移灶。Ⅲ類患者的確認有待于剖腹探查或腹腔鏡下探查分期，常規(guī)手段往往無法確診。幾乎所有伴腹腔種植轉移的胃癌都是不可治愈的，即使治療前分期認為或可達到病灶的R0切除。不同的腫瘤進展程度、速度和對治療的敏感度導致Ⅳ期胃癌生存期存在差異。Ⅰ、Ⅱ類患者生存期相對較長，Ⅲ類次之，而Ⅳ類患者只能寄希望以姑息處理。

此分類可理解為“不需引導化療可手術”和“需引導化療后可手術”兩類。轉化治療的目的是追求化療后的R0切除[33]。轉化治療的對象主要以Ⅱ類Ⅳ期胃癌為主，包括某些Ⅲ類患者，而Ⅳ類患者幾乎無轉化治療的機會。

3.1 Ⅰ類Ⅳ期胃癌(轉移灶潛在可切除) 包括單發(fā)肝轉移合并細胞學陽性，或腹主動脈16a2和(或)16b1組淋巴結轉移，可行外科手術切除。

KODERA等[34]報道，細胞學陽性但無肉眼種植灶的Ⅳ期胃癌患者，手術后5年生存期超過20 %。生存顯著改善的原因可能是術后口服S-1。化療后獲得R0切除的P0CY1(無腹腔種植，腹腔游離癌細胞陽性)期患者的預后尚不清楚。這些患者能否歸為Ⅰ類，尚需要更多的臨床證據(jù)驗證。單發(fā)肝轉移預后顯著優(yōu)于多發(fā)肝轉移者，因此強烈推薦同時切除胃癌原發(fā)灶和肝臟單發(fā)灶[35-38]。

JCOG多項研究[39-43]證明：S-1/CDDP治療后有效的16a2、16b1組淋巴結轉移患者，手術切除后其生存期明顯延長。REGATTA試驗未包括這類患者，因為從外科角度評估，不管有無新輔助化療，原發(fā)病灶和遠處轉移淋巴結都可切除。新輔助治療是指針對可切除胃癌的術前沖擊化療。新輔助化療聯(lián)合手術，最終病理可證實達到的緩解程度有完全緩解(CR)、部分緩解(PR)以及穩(wěn)定(SD)，新輔助化療后若出現(xiàn)新發(fā)病灶(進展)則應選擇繼續(xù)姑息化療。Ⅰ類Ⅳ期胃癌患者可選擇新輔助化療+手術或手術+手術后輔助化療的治療路徑。

3.2 Ⅱ類Ⅳ期胃癌(轉移灶大體可切除) 是指腫瘤學或操作上難以實現(xiàn)切除，手術非治療的首選方法。包括肝轉移灶≥2個；轉移灶大小>5 cm；腫瘤靠近肝靜脈或門靜脈；16a1, 16b2組淋巴結轉移或更遠的如縱隔、鎖骨上或腋窩淋巴結轉移。這些患者應該首選轉化治療，因轉化治療可能獲得原發(fā)病灶和遠處轉移灶的完全緩解，從而獲得原發(fā)病灶的切除，使生存延長。如治療后僅剩孤立轉移灶，則可一并切除。Ⅱ類Ⅳ期胃癌人群龐大，轉化化療是其標準治療策略，醫(yī)生通過轉化性化療可了解腫瘤對化療藥物的敏感性，治療后是否進展，以及判斷有無手術機會。

3.3 Ⅲ類Ⅳ期胃癌(不可切除轉移灶，但有姑息治療必要) 包括剖腹或腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)已有腹腔種植轉移。化療能使較大的腫塊或腹膜種植灶縮小，但無法達到消除微轉移的程度，即使化療后腫瘤明顯退縮[44-46]。當化療效果明顯且腹腔鏡探查分期為：CY0和P0者，胃原發(fā)癌和(或)轉移灶應爭取手術切除。這類手術被稱為“細胞減滅手術”或“減瘤手術”，因為即使認為切除完整，大部分病例還是會在腹腔內復發(fā)。這種“減瘤手術”部分與“轉化手術”重疊，患者獲益程度還有待進一步的臨床觀察驗證。有單發(fā)或多發(fā)的肉眼可見的腹腔轉移灶，且局限于大小網(wǎng)膜者也被歸為此類。這些病灶雖外科可切除，但腫瘤學上是無法根治性清除的。

3.4 Ⅳ類Ⅳ期胃癌(不可切除轉移灶) 大部分存在肉眼可見的腹膜播散灶和其他器官轉移，被認為是不可切除或不許切除的。極為罕見的病例能獲得異常好的化療后緩解，腫瘤可達到R0切除，但絕大多數(shù)患者只能行持續(xù)的姑息化療。也有一些合并出血、胃排出道梗阻的患者需行姑息切除或短路手術。

4 結語

在Ⅳ期胃癌的治療過程中，手術是轉化治療的重要治療環(huán)節(jié)。在前期化療有效的基礎上，手術可延長患者生存期。越來越多的臨床證據(jù)證明了這一點，但是晚期胃癌轉化治療的定義和手術適應證的選擇尚存爭議。前述的研究已證實，有部分轉移灶可切除的生存期顯著優(yōu)于轉移灶不可切除的患者。但也有研究發(fā)現(xiàn)，伴腹膜轉移的患者在引導化療有效后行原發(fā)灶切除(減瘤手術)，其生存期仍是有限的?；诖?，轉化治療的意義值得進一步探究。

綜合以往Ⅳ期胃癌的臨床實踐，結合治療中遇到的困惑，從胃癌生物學及胃癌異質性角度提出的新的分類法，為手術的選擇提供了更細化的選擇依據(jù)。Ⅰ類Ⅳ期胃癌，即無論有無術前化療轉移灶可切除，除非化療中有新發(fā)轉移，否則應不被歸為轉化治療的范疇。

轉化治療是指化療聯(lián)合手術的治療策略，可定義為：原本局部晚期無法切除或腫瘤學無法根治的胃癌，經(jīng)化療后獲得R0切除的治療模式。這類手術稱為轉化手術或輔助手術。術后應盡早繼續(xù)化療，直至腫瘤耐藥或不可控的治療副反應等情況發(fā)生。轉化手術是以化療為基石的。挽救手術是指腫瘤侵犯臨近組織經(jīng)化療或放療后，對殘留灶或局部復發(fā)灶追加的切除術。兩者主要區(qū)別是，挽救手術針對局部晚期腫瘤，而轉化治療兼顧原發(fā)灶和轉移灶。

上世紀80年代，原發(fā)灶聯(lián)合轉移灶切除被認為是減瘤手術，但患者生存率極低，因為當時化療的有效率僅為20%～30%[18]。日本的多項臨床研究認為，以S-1為基礎的化療聯(lián)合手術使部分患者的病理達到完全緩解。REGATTA試驗認為，Ⅱ、Ⅲ類Ⅳ期胃癌在姑息手術后再接受化療，生存獲益極小，應在切除病灶前行化療[29]。原因可能是：手術前化療耐受性較好；手術后各類細胞因子活化，刺激腫瘤增殖[47-48]。

綜上，轉化治療適合人群是Ⅱ類、部分Ⅲ、Ⅳ類Ⅳ期胃癌患者。在有效的化療后達到R0切除：原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結完整切除，而轉移灶如腹腔種植、肝轉移、遠隔淋巴結轉移等消失。轉化治療還有很多問題缺乏定論，如手術時機如何選擇，哪種治療方案最佳及R0手術后是否繼續(xù)化療等。

YOSHIKAWA等[49]認為，胃癌在新輔助化療兩個周期后手術較為合理。參考胃腸道間質瘤的治療，Ⅳ期胃癌手術最佳時機是化療后腫瘤緩解最明顯時，而不是等到腫瘤進展或復發(fā)時。因此，經(jīng)4～6周期有效的治療達到CR或PR，可能是轉化手術介入的時間點。當然，手術后化療應該繼續(xù)，直至化療耐藥、腫瘤進展或出現(xiàn)嚴重的副反應使化療終止[50]。

轉化治療是目前Ⅳ期胃癌治療的方向，迫切需要有更多的前瞻性、隨機對照試驗去提供證據(jù)、指導治療。

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周 斌，男，醫(yī)學碩士，主治醫(yī)師，研究方向：胃腫瘤的臨床與基礎研究，E-mail: zbjszl@126.com

陳環(huán)球，男，主任醫(yī)師，碩士生導師，擅長胃癌的外科和綜合治療，E-mail: drchenhuanqiu@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.04.002

1674-4136(2016)04-0217-06

2016-01-05] [本文編輯：李筱蕾]