自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)研究進(jìn)展

趙永軍何玉秀

1河北師范大學(xué)人體運(yùn)動(dòng)生物信息省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河北石家莊050024）2呂梁學(xué)院體育系（山西 呂梁 033001）

自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)研究進(jìn)展

趙永軍1，2何玉秀1

1河北師范大學(xué)人體運(yùn)動(dòng)生物信息省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河北石家莊050024）2呂梁學(xué)院體育系（山西 呂梁 033001）

肥胖已成為21世紀(jì)影響全球人類健康的主要危險(xiǎn)因素，而其本質(zhì)之一即為脂肪組織發(fā)生的慢性炎癥狀態(tài)，繼而釋放大量炎癥介質(zhì)入血引起肥胖相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。運(yùn)動(dòng)與能量限制等手段可有效控制肥胖，且近年來(lái)關(guān)于運(yùn)動(dòng)減肥機(jī)制的分子生物學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)。自噬過程作為細(xì)胞內(nèi)保守的亞細(xì)胞事件，其在運(yùn)動(dòng)改善肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于肥胖過程中脂肪細(xì)胞自噬的變化及運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬影響的研究加以綜述，并且聚焦于自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控肥胖癥脂肪組織炎癥狀態(tài)的變化，為運(yùn)動(dòng)減肥的分子機(jī)制提供理論依據(jù)。

自噬；運(yùn)動(dòng)；肥胖；脂肪組織；炎癥狀態(tài)

肥胖已成為21世紀(jì)影響全球人類健康的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)WHO[1]最新統(tǒng)計(jì)，2014年全球超重成人數(shù)量達(dá)19億之多，占成人總數(shù)的39%（男性38%，女性40%），且其中有6億是肥胖癥患者，占成人總數(shù)的13%（男性11%，女性15%）。肥胖是在遺傳環(huán)境下機(jī)體脂肪組織脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂的結(jié)果，脂肪組織作為機(jī)體脂質(zhì)存儲(chǔ)的場(chǎng)所，與骨骼肌等器官相同，都是機(jī)體能量代謝的核心。機(jī)體能量代謝的正平衡使脂肪組織過度積累，造成其功能和分布異常，進(jìn)而引起諸多肥胖相關(guān)代謝疾病[2]，如心血管疾病、糖尿病、脂肪肝和血脂異常等。

運(yùn)動(dòng)與攝食限制等手段可有效控制肥胖。近年來(lái)關(guān)于減肥機(jī)制的分子生物學(xué)證據(jù)不斷涌現(xiàn)。Singh等[3]在《Nature》刊文首次報(bào)道自噬（Autophagy）在肝細(xì)胞內(nèi)具有降解脂質(zhì)的作用，并命名為“Macrolipophagy”，這里將其譯為巨噬脂或簡(jiǎn)稱噬脂作用，但國(guó)內(nèi)也有學(xué)者稱其為“脂肪耗失”[4]。自此自噬介導(dǎo)脂質(zhì)代謝成為肥胖機(jī)制研究的新熱點(diǎn)，特別是自噬介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)改善骨骼肌、肝臟脂代謝的研究層出不窮，但通過梳理文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥的自噬研究中，絕大部分都將骨骼肌、肝臟作為靶器官或靶組織，而關(guān)于脂質(zhì)存儲(chǔ)器官及能量代謝核心的脂肪組織的自噬變化研究卻相對(duì)較少。因此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外肥胖過程中脂肪細(xì)胞自噬的變化及運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬影響的研究加以綜述，并且聚焦于自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控肥胖脂肪組織炎癥狀態(tài)的變化，為運(yùn)動(dòng)減肥的分子機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 保守的亞細(xì)胞事件——自噬

1963年比利時(shí)細(xì)胞學(xué)和生物化學(xué)家de Duve在巴黎溶酶體國(guó)際研討會(huì)上首次提出Autophagy（自噬）概念，多年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，自噬是進(jìn)化過程中高度保守的細(xì)胞更新機(jī)制，其主要生理功能是靶向轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)和功能障礙細(xì)胞器至溶酶體進(jìn)而降解[5]，以實(shí)現(xiàn)氨基酸和單糖的再循環(huán)，為營(yíng)養(yǎng)缺乏時(shí)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和生存提供保障，并在細(xì)胞的分化和維持能量平衡中起重要作用。

自噬過程中，因靶向底物向溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)的方式不同而將其分為三種作用方式：①巨自噬（Macroautophagy）：作為自噬的主要途徑，其特征是在自噬過程中形成具有雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡即自噬體，通過自噬體包裹底物轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體并與之融合進(jìn)而降解底物[6]。②分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone -mediated autophagy，CMA）：該機(jī)制是降解含有識(shí)別序列KFERQ特殊蛋白的降解途徑，此識(shí)別序列可被熱應(yīng)激同源蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）分子伴侶特異性識(shí)別，HSC70將被識(shí)別后的蛋白質(zhì)通過溶酶體受體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體內(nèi)降解[7]。③微自噬（Microautophagy）：該途徑是溶酶體膜將其附近的待降解底物通過內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體腔內(nèi)并將其降解的過程[8]。目前大部分研究都集中關(guān)注于巨自噬的分子調(diào)控機(jī)制及與相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)，因此我們通常所說(shuō)的自噬泛指巨自噬，本文所涉自噬亦均指巨自噬。近年來(lái)隨著對(duì)自噬研究的深入，傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中自

噬僅通過“批量降解”胞質(zhì)非特異性底物的觀點(diǎn)逐漸受到挑戰(zhàn)，越來(lái)越多的證據(jù)表明在新陳代謝及代謝相關(guān)疾病中存在選擇性自噬，即自噬在降解底物時(shí)，對(duì)底物蛋白的選擇具有專一性。目前已見文獻(xiàn)報(bào)道的選擇性自噬包括線粒體自噬、核糖體自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬等[9]，隨著研究的進(jìn)一步深入，更多的選擇性自噬類型有待發(fā)現(xiàn)。

目前，關(guān)于自噬的作用過程相對(duì)清晰，如圖1所示，該過程是從酵母到哺乳動(dòng)物細(xì)胞中高度保守、特化且有序的復(fù)雜調(diào)控體系。2003年統(tǒng)一命名的自噬相關(guān)基因（autophagy related genes，Atgs）為揭示自噬分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ)，正是通過自噬相關(guān)基因的協(xié)調(diào)配合控制了自噬的啟動(dòng)、成核、延伸、融合和降解[10-12]。自噬激活的關(guān)鍵分子是兩個(gè)蛋白質(zhì)復(fù)合體（ULK1-Atg13-FIP200-Atg101蛋白復(fù)合體和VPS34-Beclin1蛋白復(fù)合體）和兩個(gè)泛素樣結(jié)合系統(tǒng)（Atg12-Atg5泛素樣結(jié)合系統(tǒng)和LC3-PE泛素樣結(jié)合系統(tǒng)）。因此，自噬過程是在多種蛋白復(fù)雜而有序的精細(xì)調(diào)控下完成的，各階段核心蛋白在自噬發(fā)生進(jìn)程中發(fā)揮調(diào)控及限速作用。

圖1 自噬作用及調(diào)控過程（根據(jù)文獻(xiàn)[6]和[13]略作修改）

眾所周知，自噬可被多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路大部分最終匯集于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），從而調(diào)節(jié)自噬活性，如Insulin-PI3K-PKB-mTOR調(diào)節(jié)通路[10]、AMPK（AMP activated protein kinase）信號(hào)調(diào)控通路[14，15]、ERK（extracellular regulated protein）信號(hào)通路[16]，同時(shí)細(xì)胞也存在其他自噬調(diào)節(jié)機(jī)制，如Beclin1-Bcl-2復(fù)合體調(diào)控途徑[17]。最近大量研究顯示許多代謝調(diào)節(jié)因子參與自噬的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，包括叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box，F(xiàn)oxO）、過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）、轉(zhuǎn)錄因子EB（transcription factor EB，TFEB）、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和法尼酯衍生物X受體（farnesoid X

receptor，F(xiàn)XR）。其中，在禁食和應(yīng)激條件下，PPARα、CREB和TFEB正性調(diào)控自噬基因，而FXR作為一種核受體，在營(yíng)養(yǎng)充足條件能被激活，進(jìn)而抑制自噬基因表達(dá)[18-21]，但自噬的轉(zhuǎn)錄調(diào)控在很多器官中還不是很明確，大量其他轉(zhuǎn)錄因子和輔助因子還有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

2 肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬的變化

自噬過程存在于酵母及哺乳動(dòng)物細(xì)胞，脂肪細(xì)胞作為肥胖癥變化最顯著的結(jié)構(gòu)之一，其胞內(nèi)自噬事件在肥胖發(fā)生過程中必然產(chǎn)生改變，但梳理文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)關(guān)于肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬活性變化的研究結(jié)果并不一致。日本學(xué)者Yoshizaki等[22]通過對(duì)GFP-LC3轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行16周正常膳食（13.5%）和高脂膳食（60% fat）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，正常膳食組附睪脂肪組織GFP-LC3信號(hào)以散點(diǎn)形式分布，而高脂膳食小鼠沒有檢測(cè)到GFP-LC3信號(hào)，提示肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬水平降低。隨后為增強(qiáng)自噬信號(hào)，給小鼠注射氯喹抑制溶酶體活性發(fā)現(xiàn)，正常膳食小鼠脂肪細(xì)胞GFP-LC3散點(diǎn)增多，相反，高脂飲食組小鼠GFP-LC3信號(hào)僅在胞質(zhì)中零星四散存在，進(jìn)一步證實(shí)高脂飲食后附睪脂肪細(xì)胞自噬活性得到抑制，但自噬抑制的分子機(jī)制尚不清楚。同時(shí)體外經(jīng)21天培養(yǎng)的肥大3T3-L1脂肪細(xì)胞自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、Atg5、Beclin1和LAMP1/2 mRNA相對(duì)表達(dá)量均顯著降低。因此，無(wú)論在體還是離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性下降。究其原因可能是自噬作為胞內(nèi)能源物質(zhì)循環(huán)利用的代謝機(jī)制，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)本身就很豐富的脂肪細(xì)胞內(nèi)，不需要自噬途徑提供養(yǎng)料，故而中斷自噬。另一方面，脂肪細(xì)胞成熟過程中，自噬對(duì)于線粒體降解是必不可少的[23]，不排除脂肪細(xì)胞成熟分化過程中自噬存在活躍期。因此，近年來(lái)也有文獻(xiàn)報(bào)道肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性顯著升高，且自噬活性標(biāo)志蛋白含量與內(nèi)臟脂肪分布、脂肪細(xì)胞體積及肥胖程度顯著相關(guān)[24]。人體實(shí)驗(yàn)顯示，BMI為32 kg/ m2的成年肥胖者皮下白色脂肪細(xì)胞自噬標(biāo)志蛋白LC3Ⅱ水平較BMI為22 kg/m2的健康成人顯著升高，且脂肪細(xì)胞中LC3Ⅱ表達(dá)水平與BMI指數(shù)呈正相關(guān)；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)肥胖者（BMI＞30 kg/m2）內(nèi)臟脂肪中LC3Ⅱ、ATG5、p62等自噬相關(guān)標(biāo)志蛋白表達(dá)均高于皮下脂肪細(xì)胞[25]，提示肥胖背景下脂肪細(xì)胞不但處于自噬激活狀態(tài)，而且自噬的激活還存在脂肪庫(kù)差異性。最新一項(xiàng)研究得到相似的結(jié)果，Kosacka等[26]通過免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肥胖和T2D患者皮下和內(nèi)臟脂肪庫(kù)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3熒光密度升高，而在健康者皮下和內(nèi)臟脂肪中未檢測(cè)到LC3信號(hào)。同時(shí)，與瘦體重個(gè)體相比，肥胖和T2D患者皮下脂肪細(xì)胞Atg5/12復(fù)合體表達(dá)升高2倍，而在內(nèi)臟脂肪細(xì)胞中T2D患者Atg5/12復(fù)合體蛋白表達(dá)升高10倍，肥胖患者Atg5/12復(fù)合體蛋白表達(dá)升高4倍，提示無(wú)論肥胖還是合并糖尿病，患者脂肪細(xì)胞自噬都會(huì)升高，且內(nèi)臟脂肪自噬升高幅度顯然大于皮下脂肪細(xì)胞。上述兩項(xiàng)研究提示內(nèi)臟脂肪自噬升高可能會(huì)造成更為嚴(yán)重的脂質(zhì)積累，自噬相關(guān)基因mRNA的表達(dá)也檢測(cè)到相似的結(jié)果[26]。另一方面，肥胖造成的皮下脂肪細(xì)胞自噬活性升高可在減重后恢復(fù)至正常水平[27]。因此，肥胖患者皮下和內(nèi)臟脂肪自噬通量顯著增加[26，28，29]可能正是肥胖發(fā)生的原因之一，而阻斷肥胖患者脂肪細(xì)胞自噬可能是減體重的潛在機(jī)制。同時(shí)大量在體和離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)。與瘦體重小鼠相比，高脂誘導(dǎo)肥胖小鼠自噬標(biāo)志物顯著增加，能量限制后瘦體重小鼠脂肪細(xì)胞自噬增加而肥胖小鼠脂肪細(xì)胞自噬活性降低，恢復(fù)至自由飲食后瘦體重小鼠自噬活性快速回落，而肥胖小鼠自噬活性重新升高[27]。為進(jìn)一步觀察自噬在肥胖中的作用，Singh等[30]通過基因敲除構(gòu)建了脂肪組織特異性Atg7F/F-aP2-Cre動(dòng)物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，在正常膳食和高脂膳食條件下，Atg7敲除小鼠體重分別下降27%和37～45%，更為突出的是該動(dòng)物模型附睪周圍白色脂肪組織明顯減少，相反，棕色脂肪組織質(zhì)量有一定提升，提示自噬阻斷可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生，特別是可以減少內(nèi)臟脂肪量，抵抗肥胖相關(guān)代謝疾病。同時(shí)，該模式動(dòng)物高脂飲食后經(jīng)核磁共振檢測(cè)體成分發(fā)現(xiàn)，脂肪組織含量較對(duì)照組減少60%，這也說(shuō)明自噬缺失造成體重下降的主要原因是脂肪組織下降，而非骨骼肌質(zhì)量下降。另外，瘦素缺乏的db/db小鼠[29]及WOKW大鼠[31]內(nèi)臟脂肪細(xì)胞自噬上調(diào)，內(nèi)臟脂肪Atg5、LC3Ⅰ和LC3Ⅱ基因的表達(dá)占主導(dǎo)地位及以LC3Ⅱ蛋白表達(dá)升高為特征的自噬通量顯著升高，進(jìn)一步證實(shí)自噬通過活性上調(diào)參與調(diào)節(jié)肥胖的發(fā)生發(fā)展。

因此，肥胖的發(fā)生與脂肪細(xì)胞自噬活性變化密切相關(guān)，而相關(guān)矛盾結(jié)果的產(chǎn)生可能由以下幾個(gè)原因造成：①研究客體不同。上述研究中雖然都關(guān)注于脂肪組織或脂肪細(xì)胞，但其來(lái)源卻各不相同，這可能是造成研究結(jié)果不一的主要原因；②肥胖標(biāo)準(zhǔn)不同。肥胖程度與自噬活性改變有一定關(guān)系，不同的肥胖判斷標(biāo)準(zhǔn)可能造成脂肪細(xì)胞自噬活性不同的變化。③合并疾病的影響。上述研究中無(wú)論是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或基因敲除動(dòng)物模型都合并其他相關(guān)代謝疾病，這也可能是造成研究結(jié)果不同的原因之一。即使相關(guān)研究結(jié)果存在矛盾，但從目前研究的主流結(jié)果來(lái)看，更認(rèn)可肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬活性更有可能得到增強(qiáng)這一觀點(diǎn)。而其潛在機(jī)制則為肥胖過程中脂肪細(xì)胞合成代謝旺盛，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為胞內(nèi)合成代謝的核心，在代謝過程中出現(xiàn)大量應(yīng)激反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER Stress），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激致使胞內(nèi)出現(xiàn)

大量錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)及部分受損的細(xì)胞器，進(jìn)而誘導(dǎo)自噬活性增強(qiáng)，從而代償性清除胞內(nèi)代謝廢物。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪細(xì)胞自噬的影響

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心Beth Levine教授曾說(shuō)“運(yùn)動(dòng)對(duì)健康有益，這一觀點(diǎn)毋庸置疑，但直到發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)自噬時(shí)，我才真正開始運(yùn)動(dòng)”[32]。足見自噬途徑在機(jī)體調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用及其介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善機(jī)體健康狀況的重要性。

如前文所述，自噬在肥胖癥脂肪細(xì)胞中活性增強(qiáng)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)小鼠脂肪特異性ATG7缺失造成脂肪細(xì)胞自噬抑制，可導(dǎo)致小鼠偏瘦表型出現(xiàn)，這由白色脂肪組織質(zhì)量銳減、脂肪細(xì)胞體積下降、胰島素敏感性增強(qiáng)和瘦素水平下降造成。自噬缺失造成脂肪組織發(fā)生的系列變化提示其可能參與減肥過程中脂肪組織質(zhì)量減少及代謝重塑，這給我們提供了重要啟示，即運(yùn)動(dòng)在不改變脂肪細(xì)胞基因表型的前提下，同樣可以安全有效地達(dá)到抗脂減肥的效果。而該過程中會(huì)不會(huì)有細(xì)胞自噬途徑的參與呢？關(guān)于該問題近年來(lái)卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。Rocha等[33]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，9周高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖SD大鼠附睪脂肪墊脂肪細(xì)胞自噬標(biāo)志物L(fēng)C3Ⅱ和Beclin1顯著增加，這與前文所述肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬變化基本一致，而8周耐力運(yùn)動(dòng)干預(yù)后不但可以顯著降低肥胖大鼠體重、內(nèi)臟脂肪系數(shù)及附睪脂肪墊重量，同時(shí)與肥胖安靜組大鼠相比，運(yùn)動(dòng)組附睪脂肪細(xì)胞自噬蛋白標(biāo)志物L(fēng)C3Ⅱ和Beclin1蛋白水平顯著下降，提示長(zhǎng)期耐力訓(xùn)練能降低肥胖大鼠的脂肪細(xì)胞自噬活性，并且這可能也是長(zhǎng)期耐力運(yùn)動(dòng)減肥的機(jī)制之一。上述推斷表明運(yùn)動(dòng)后脂肪細(xì)胞自噬活性可能會(huì)下降，而其作用的可能信號(hào)機(jī)制是：運(yùn)動(dòng)后內(nèi)臟脂肪中BCL-XL表達(dá)上調(diào)，而作為Bcl-2家族成員的BCL-XL可直接抑制自噬活性[34]。鑒于此，我們推測(cè)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可抑制肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性。值得注意的是，Tanaka等[35]報(bào)道，與安靜組相比，9周跑臺(tái)訓(xùn)練可使內(nèi)臟脂肪組織LC3Ⅱ、p62蛋白表達(dá)水平顯著升高，但ATG7和LAMP2表達(dá)沒有組間差異；同時(shí)在皮下脂肪組織中，僅LC3Ⅱ和ATG7蛋白表達(dá)水平出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組顯著高于對(duì)照組，提示在不同的脂肪庫(kù)中，運(yùn)動(dòng)對(duì)LC3Ⅱ蛋白的影響是一致的，但LC3Ⅱ蛋白表達(dá)的上升并不完全表明自噬降解[36]，即：自噬體形成并不代表自噬體一定與溶酶體融合進(jìn)而降解。而運(yùn)動(dòng)后內(nèi)臟脂肪組織p62顯著升高及皮下脂肪組織ATG7蛋白表達(dá)顯著升高提示運(yùn)動(dòng)使內(nèi)臟脂肪自噬受到抑制，皮下脂肪自噬得到增強(qiáng)，表現(xiàn)出自噬活性在對(duì)運(yùn)動(dòng)作出應(yīng)答反應(yīng)時(shí)存在脂肪庫(kù)特異性。但該研究并未觀察運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬的影響，未來(lái)需進(jìn)一步研究。

顯然，目前研究報(bào)道脂肪組織在肥胖狀態(tài)下和運(yùn)動(dòng)后的變化剛好相反，而在脂肪組織自噬缺失條件下和運(yùn)動(dòng)后的變化恰有相似，這提示肥胖狀態(tài)下，運(yùn)動(dòng)抗脂減肥的作用可能是通過改變脂肪細(xì)胞自噬活性實(shí)現(xiàn)的，而運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖的治療作用可能涉及以下幾種機(jī)制[37，38]：①減少WAT炎癥基因表達(dá)，抑制WAT炎癥反應(yīng)；②增強(qiáng)脂肪細(xì)胞脂解作用；③脂肪細(xì)胞體積減小，WAT質(zhì)量下降；④改善異常的脂肪因子分泌。因此，自噬介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)減肥可能正是通過上述機(jī)制完成的，其中炎癥狀態(tài)的改變被認(rèn)為是自噬介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)改善脂肪組織脂代謝的重要因素之一[39]。但是，目前尚未有抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)脂肪細(xì)胞自噬影響的研究報(bào)道，特別是抗阻運(yùn)動(dòng)已成為目前社會(huì)流行的減肥運(yùn)動(dòng)方式的大背景下，研究抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬的影響對(duì)揭示運(yùn)動(dòng)減肥的分子機(jī)制迫切而必要。

4 自噬介導(dǎo)的肥胖過程脂肪組織炎癥變化及運(yùn)動(dòng)的影響

體脂含量增加與胰島素抵抗緊密相關(guān)，且是2型糖尿病發(fā)生的主要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)研究顯示，肥胖的發(fā)生主要由脂肪細(xì)胞體積增大造成，同時(shí)伴隨一定比例的脂肪細(xì)胞數(shù)目增多。此外，如肝臟等外圍器官脂肪的積累也存在漸進(jìn)性增多，上述變化可通過胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）信號(hào)通路激活機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而這可能是肥胖誘導(dǎo)胰島素抵抗發(fā)生的主要機(jī)制。因此抗脂減肥的目的或機(jī)制之一就是降低肥胖機(jī)體長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)。但肥胖過程中機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)被激活機(jī)制仍不清楚，最近研究顯示，脂肪組織促炎細(xì)胞因子的分泌激活是由自噬介導(dǎo)和調(diào)控的[39]，這為研究自噬介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)減肥提供了新方向。

近年來(lái)有數(shù)篇文獻(xiàn)初步探討了肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性與炎癥狀態(tài)的關(guān)系，研究結(jié)果有所不同。Kosacka等[26]發(fā)現(xiàn)，與瘦體重個(gè)體相比，肥胖者脂肪細(xì)胞自噬活性升高的同時(shí)伴隨Iba-1陽(yáng)性巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)升高，TNFα、IL-6蛋白表達(dá)升高及IL-10表達(dá)水平下降，且內(nèi)臟和皮下脂肪組織表現(xiàn)一致，但內(nèi)臟脂肪組織中更加明顯，提示肥胖發(fā)生過程中自噬活性與炎癥反應(yīng)狀態(tài)出現(xiàn)相似變化趨勢(shì)。另一項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者的研究也得到相似結(jié)果，即脂肪細(xì)胞自噬活性升高的同時(shí)，血液系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物TNF-α、IL-6和IL-1β含量顯著增加[27]；同一項(xiàng)研究中也證實(shí)高脂飲食肥胖小鼠脂肪細(xì)胞自噬調(diào)控蛋白mTOR表達(dá)下降及自噬標(biāo)志物Beclin1、p62表達(dá)顯著增加，血液系統(tǒng)炎癥標(biāo)志物

TNF-α、IL-6和IL-1β含量同樣顯著增加[27]，這可以理解為脂肪組織促炎細(xì)胞因子分泌增多。由此可見，肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性與炎癥反應(yīng)之間存在必然聯(lián)系，而這可能正是肥胖過程中機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)被激活的機(jī)制所在。而介導(dǎo)上述過程發(fā)生的可能因素包括低氧應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，亦可理解為肥胖狀態(tài)下脂肪組織營(yíng)養(yǎng)過剩，使胞內(nèi)合成代謝需求增加。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為胞內(nèi)合成代謝的主要細(xì)胞器，隨著鈣離子水平失衡導(dǎo)致未折疊及錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)增加，造成自身應(yīng)激增加，誘發(fā)促炎信號(hào)通路激活。自噬作為胞內(nèi)清除代謝廢物的亞細(xì)胞事件，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)會(huì)代償性升高（如圖2）。但同時(shí)Meng等[40]研究發(fā)現(xiàn)，自噬缺失也可造成全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，這與Yoshizaki等[22]的研究相似，即肥大的3T3-L1脂肪細(xì)胞自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、Beclin1、Atg5及LAMP1/2的mRNA相對(duì)表達(dá)量較成熟脂肪細(xì)胞顯著降低，提示自噬活性受到抑制。但肥大脂肪細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-6、MCP-1的mRNA相對(duì)表達(dá)量卻顯著升高，同時(shí)，用自噬抑制劑處理成熟脂肪細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子相似的變化，提示自噬的抑制促進(jìn)了炎癥狀態(tài)的發(fā)生，而采用雷帕霉素處理肥大脂肪細(xì)胞重新激活自噬途徑后發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞因子MCP-1、IL-1βmRNA相對(duì)表達(dá)量顯著降低，可見自噬具有抗炎信號(hào)激活作用。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)了上述過程的發(fā)生，即自噬活性下降導(dǎo)致肥大脂肪細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而這也可被認(rèn)為是自噬調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)狀態(tài)的作用機(jī)制（如圖2）。

圖2 自噬介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的可能機(jī)制

可見，自噬既可誘導(dǎo)促炎信號(hào)激活又可介導(dǎo)抗炎信號(hào)激活[39，41]，這可能與不同脂肪庫(kù)自噬及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的差異有關(guān)，因此，不同脂肪庫(kù)自噬的變化及對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)可能相對(duì)獨(dú)立[42]。

另一方面，免疫學(xué)最新研究顯示胞內(nèi)代謝情況決定了先天免疫細(xì)胞的活化程度[43]，更確切地說(shuō)，糖酵解可促使細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)烈的促炎免疫反應(yīng)，因?yàn)楸M管從能量代謝角度看，糖酵解產(chǎn)生ATP的效率遠(yuǎn)低于氧化磷酸化，但糖酵解可促進(jìn)多種大分子的合成，這些大分子可能會(huì)增加細(xì)胞因子的產(chǎn)量[43]。相反，氧化磷酸化增強(qiáng)則可激活抗炎反應(yīng)發(fā)生。相似的是，機(jī)體內(nèi)無(wú)論糖酵解還是氧化磷酸化都受mTORC1和AMPK調(diào)節(jié)，能量缺乏狀態(tài)下，mTORC1受到抑制而AMPK被激活，細(xì)胞內(nèi)合成代謝受到抑制，而線粒體脂肪酸氧化增強(qiáng)從而促進(jìn)ATP生成過程。更為重要的是，mTORC1和AMPK同時(shí)又是自噬的重要調(diào)節(jié)蛋白，mTORC1可磷酸化ATG13，抑制其與ULK1的結(jié)合，阻斷ATG1-ATG13-ATG17復(fù)合體的形成從而抑制自噬啟動(dòng)[10]。AMPK可通過抑制mTORC1和磷酸化ULK1激活自噬[14，15]，在巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞中，由AMPK誘導(dǎo)的噬脂作用活化可將NEFA（非酯化脂肪酸）提供為氧化磷酸化的底物[44]，從而減弱促炎反應(yīng)。相反，mTORC1（活化狀態(tài)）介導(dǎo)的自噬抑制最終可能因?yàn)榇龠M(jìn)糖酵解而產(chǎn)生促炎應(yīng)答反應(yīng)。因此，自噬活性的變化可能會(huì)很大程度上影響免疫細(xì)胞代謝狀態(tài)，從而改變脂肪組織炎癥變化（促炎或者抗炎）。

目前為止運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖狀態(tài)下自噬介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用鮮有研究報(bào)道，僅有的報(bào)道顯示肥胖大鼠脂肪組織IL-6蛋白表達(dá)水平增加，且與LC3、Beclin1蛋白表達(dá)水平相關(guān)，8周耐力訓(xùn)練使脂肪細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白表達(dá)下降的同時(shí)，IL-6蛋白表達(dá)水平也顯著下降[33]，提示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過自噬改變肥胖脂肪組織炎癥狀態(tài)，但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)與展望

自噬作為保守的亞細(xì)胞過程，在多種組織細(xì)胞中能促進(jìn)能源物質(zhì)循環(huán)利用，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；同時(shí)，自噬通過多條信號(hào)通路調(diào)控機(jī)體能量代謝，且研究發(fā)現(xiàn)多種代謝類疾病的發(fā)生都與能量代謝核心組織（骨骼肌和脂肪）細(xì)胞自噬的缺失或過度激活有關(guān)。而針對(duì)脂肪組織而言，肥胖的過程也是脂肪細(xì)胞自噬發(fā)生改變的過程，但很難說(shuō)是自噬的改變觸發(fā)了脂滴的積累，還是脂滴的積累改變了自噬的活性。雖然目前關(guān)于肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬的研究結(jié)果并不一致，但通過對(duì)近年來(lái)文獻(xiàn)的梳理和分析，本人更認(rèn)可“肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬活性更有可能得到增強(qiáng)”這一觀點(diǎn)，這也是該研究領(lǐng)域的主流研究結(jié)果。運(yùn)動(dòng)作為改善肥胖癥體成分及代謝參數(shù)的主要手段，同樣作用于

脂肪細(xì)胞自噬過程，且對(duì)肥胖癥患者而言，運(yùn)動(dòng)可顯著抑制與肥胖同時(shí)發(fā)生的自噬活性的升高，而這也可能是運(yùn)動(dòng)減肥的分子機(jī)制之一，但其作用的具體信號(hào)通路尚不清楚。但梳理文獻(xiàn)后可以肯定的是，自噬介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥脂肪組織的改善作用與其炎癥反應(yīng)狀態(tài)的改變有關(guān)，但自噬是如何通過改變肥胖癥脂肪組織炎癥反應(yīng)狀態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)脂肪質(zhì)量的還需深入研究。因此，自噬在肥胖脂肪組織代謝中的作用還需進(jìn)一步研究，特別是肥胖狀態(tài)下不同脂肪庫(kù)自噬活性及炎癥狀態(tài)如何變化？肥胖狀態(tài)下脂肪細(xì)胞自噬活性和炎癥狀態(tài)的變化是否存在脂肪庫(kù)差異性？且運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖脂肪細(xì)胞自噬及炎癥狀態(tài)的影響是否參與運(yùn)動(dòng)減肥作用？這一系列問題都還有待未來(lái)的研究加以解釋。

值得注意的是，抗阻運(yùn)動(dòng)作為時(shí)下流行的運(yùn)動(dòng)減肥手段，同樣可以改變脂肪細(xì)胞自噬活性，但目前相關(guān)研究結(jié)果有限，因此探討抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖癥脂肪細(xì)胞自噬的影響對(duì)揭示運(yùn)動(dòng)減肥的分子機(jī)制迫切而必要。

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2016.01.09

河北省研究生創(chuàng)新資助項(xiàng)目（編號(hào)：sj2016021）資助

何玉秀，Email：heyuxiu@mail.hebtu.edu.cn