少見致病性暗色真菌的相關(guān)研究

王　玲，劉　涵，呂雪蓮

少見致病性暗色真菌的相關(guān)研究

王玲，劉涵，呂雪蓮

王　玲

暗色真菌可以引起人類少見的真菌感染，包括著色芽生菌病、真菌性足菌腫和暗色絲孢霉病，逐漸受到人們的重視。隨著分子鑒定技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的少見暗色真菌引起感染的報(bào)告日漸增多。為更好地了解這些少見致病性暗色真菌，該文將從生態(tài)學(xué)、分類學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷以及治療等方面做一簡要綜述。

暗色真菌，致病性；診斷；治療

暗色真菌是一組菌絲和（或）孢子壁具有黑色素顏色的真菌，普遍存在于自然環(huán)境中，既往被認(rèn)為是污染菌，但約10%是病原真菌，嚴(yán)重者可引起免疫缺陷和免疫健全的宿主侵襲性、致命性感染[1]，故不容臨床忽視。致病性暗色真菌種類繁多，所引起人類疾病也多種多樣，從淺表、皮膚、皮下組織至系統(tǒng)性真菌感染。臨床最為常見的引起暗色真菌感染的病原體包括著色霉屬、枝孢霉屬、瓶霉屬及外瓶霉屬等[2,3]，但近年越來越多的少見暗色真菌引起的感染日益增多，為更好地了解這些少見致病性暗色真菌，本文主要針對(duì)暗色真菌的生態(tài)學(xué)、分類學(xué)、病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷以及治療做一簡要綜述。

1　生態(tài)學(xué)

以往學(xué)者認(rèn)為暗色真菌普遍存在于腐生植物及土壤中，近來有研究表明黑酵母及其相關(guān)暗色真菌能夠適應(yīng)極端的生存環(huán)境，可以生存在營養(yǎng)欠佳，甚至于有毒的環(huán)境中[4]。如感染人類致病的Exophialaxenobiotica，可以在高濃度的有害物質(zhì)中生長，如二甲苯、甲苯或是用木餾油處理的電線桿上[1]。掌黑癬的致病菌威尼克何德霉（Hortaea werneckii），被發(fā)現(xiàn)可生長于亞熱帶的鹽水環(huán)境中，可以粘附在人類手掌皮膚含鹽的角質(zhì)層中引起機(jī)會(huì)致病[5]。

2　少見病原菌與臨床感染

引起暗色真菌感染的常見病原體主要為著色霉屬、枝孢霉屬、瓶霉屬及外瓶霉屬，此外還有一些少見的暗色真菌同樣可以致病，以下重點(diǎn)介紹這些少見致病菌種的分類學(xué)特點(diǎn)及臨床相關(guān)性。

2.1維朗那霉屬（Veronaea）

屬于散囊菌綱，刺盾炱目。葡萄孢維朗那霉（Veronaea botryosa）是維朗那霉屬的模式種，最初的報(bào)道集中在中國，而目前公認(rèn)為全球分布。菌落為褐色、灰褐色或黑褐色，呈絮狀、毛狀或絨狀。顯微鏡下可見分生孢子單生，分生孢子梗不分支，多芽合軸式產(chǎn)孢。最高生長溫度為35℃，36℃以上不能生長。葡萄孢維朗那霉可以引起著色芽生菌病和暗色絲孢霉病[6,7]，不但可以侵犯免疫缺陷的宿主引起感染，甚至可以引起免疫健全宿主的播散性感染。Zhu等[6]報(bào)道1例由葡萄孢維朗那霉引起的采用潑尼松和環(huán)磷酰胺治療尋常型天皰瘡患者的皮膚著色芽生菌病。Bonifaz等[7]報(bào)道1例由葡萄孢維朗那霉引起的免疫功能正?；颊邍?yán)重的播散性暗色絲孢霉病?；颊卟∈?0余年，最初皮損局限于左前臂，直到2次懷孕后感染加重播散至全身。

2.2帚霉屬（Scopulariopsis）

屬于糞殼菌綱，小囊菌目。本屬最不尋常之處在于既有透明菌種又有暗色菌種。大多數(shù)與疾病相關(guān)的暗色菌種是小囊菌屬的無性期。帚霉屬的產(chǎn)孢方式和近源的賽多孢子菌一致，但其分生孢子主要為鏈狀排列而不是成簇分布。帚霉屬引起甲真菌病很常見，但引起深部真菌感染很少見。1例曾接受二尖瓣修復(fù)術(shù)的患者出現(xiàn)左膝后部疼痛，影像學(xué)檢查顯示左腘動(dòng)脈瘤及血栓，并經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查顯示為2個(gè)大的可移動(dòng)的二尖瓣贅生物。清除出的動(dòng)脈瘤和二尖瓣贅生物均培養(yǎng)出短帚霉（Scopulariopsis brevicaulis）[8]。短帚霉引起心內(nèi)膜炎非常罕見，尤其是該例患者還是免疫健全者。除了短帚霉的感染，1例特發(fā)性肺纖維化患者因出現(xiàn)呼吸窘迫行雙肺移植術(shù)，術(shù)后17 d影像學(xué)顯示雙側(cè)肺部浸潤、胸腔積液，行真菌學(xué)檢查鑒定為布朗氏帚霉（Scopulariopsis brumptii），先后行3次胸腔沖洗和清創(chuàng)術(shù)，病情仍持續(xù)進(jìn)展。盡管給予5種抗真菌藥物聯(lián)合治療，患者仍于移植術(shù)后67 d因敗血癥而死亡[9]。

2.3Pleurostomophora

屬于糞殼菌綱，美球菌目，為Pleurostoma屬的無性期。Pleurostomophora richardsiae以前曾被稱為爛木瓶霉（Phialophoa richardsiae），但現(xiàn)已更名[10]。P. richardsiae菌落呈棕色，而非灰色或橄欖色。顯微鏡下可見產(chǎn)孢細(xì)胞單瓶梗，領(lǐng)狀結(jié)構(gòu)清晰，球形和橢圓形的分生孢子。Levenstadt等[11]報(bào)道1例患者右膝外傷后遺留皮下結(jié)節(jié)，44年后確診為暗色絲孢霉病，表現(xiàn)為中央化膿的皮膚及皮下囊狀肉芽腫，經(jīng)真菌學(xué)檢查、基因測序鑒定為P. richardsiae感染。Pleurostomophora ochracea是該屬另一種更為罕見的菌種。Najwa等[12]發(fā)現(xiàn)1例足菌腫患者從竇道中排出黃色顆粒，經(jīng)真菌學(xué)檢查、基因測序鑒定為一種新的菌種P. ochracea，該例的報(bào)道使P. ochracea成為了一種新的真菌性足菌腫的病原菌。

2.4Neoscytalidium

屬于座囊菌綱，葡萄座腔菌目。Neoscytalidium dimidiatum此前曾被稱為Scytalidium dimidiatum。菌落生長迅速，黑色，羊毛狀。顯微鏡下可見分生孢子。有些透明變種缺乏黑色素，以前稱為Scytalidium hyalinum，實(shí)際也是N. dimidiatum。N. dimidiatum引起深部真菌感染的患者非常少見，可引起眼、鼻竇[13]、肺部[14]的感染和腦暗色絲孢霉病等[15]。1例慢性丙肝發(fā)展為肝硬化的50歲男性患者，因肝性腦病和肝腹水入院，既往有行額葉腫物切除術(shù)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）病史。入院后無發(fā)熱及明顯的咳嗽和咳痰等癥狀，血常規(guī)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，因腦水腫給予地塞米松2 mg/6 h治療。行腹部CT檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)，考慮為淋巴瘤轉(zhuǎn)移。5 d后復(fù)查CT發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)增大，并出現(xiàn)空腔變。對(duì)痰標(biāo)本和支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行真菌學(xué)檢查、基因測序，最終確診為N. dimidiatum所致肺部真菌感染[14]。

2.5擬莖點(diǎn)霉屬（Phomopsis）

屬于糞殼菌綱，糞殼菌目。擬莖點(diǎn)霉屬以黑色的分生孢子為特征，可產(chǎn)生透明的橢圓球形和長絲狀彎曲的分生孢子。菜豆擬莖點(diǎn)霉（Phomopsis phaseoli）是植物的一種常見真菌寄生菌，存在于所有的陸地，很少感染人類而致病，現(xiàn)在逐漸出現(xiàn)感染人類的報(bào)道。Iriart等[16]報(bào)告了1例菜豆擬莖點(diǎn)霉引起真菌性足菌腫，被感染者是一名赤腳走路的農(nóng)民。患者因左足背遠(yuǎn)端有竇道的腫物行組織病理檢查，5 d后于傷口處排出淡黃色顆粒，經(jīng)基因測序鑒定為菜豆擬莖點(diǎn)霉。足菌腫顆粒的顏色也是菌種鑒定的一個(gè)主要依據(jù)。既往認(rèn)為，真菌性足菌腫從竇道中排出的顆粒最常見為黑色或白色，放線菌性足菌腫可排出黃色顆粒[12]。而該真菌性足菌腫和前述由P. ochracea引起的真菌性足菌腫患者均排出黃色顆粒，由此看來通過顆粒的顏色初步判斷足菌腫是真菌性還是放線菌性已不可靠。此外還有擬莖點(diǎn)霉屬致骨髓炎、角膜炎等感染的病例報(bào)道[16]。

3　發(fā)病機(jī)制

暗色真菌的孢子在空氣中廣泛存在，但免疫正常的人群是很少發(fā)病。致病途徑主要是吸入或者是患者察覺不到的輕微創(chuàng)傷。研究發(fā)現(xiàn)，暗色真菌致病機(jī)制包括兩方面：一方面是致病性暗色真菌具有較強(qiáng)的毒力因子，另一方面是宿主防御功能下降。

3.1致病性暗色真菌的毒力因子

致病性暗色真菌的毒力因子包括黑色素和胡蘿卜素、芳烴的同化、胞外酸性或堿性次級(jí)代謝產(chǎn)物和鐵載體、厚的細(xì)胞壁和分生組織的形成生長、存在酵母相、耐熱性、耐滲透性、附著性和疏水性等[17]。目前研究相對(duì)最多的毒力因子為黑色素和胡蘿卜素。黑色素根據(jù)組成成分、合成途徑命名，包括多巴黑色素、兒茶酚黑色素、谷氨酰-4-羥基苯黑色素和1,8-二羥萘（DHN）黑色素等幾種類型。黑色素通過阻斷水解酶對(duì)細(xì)胞壁的水解作用和清除吞噬細(xì)胞釋放的自由基，從而逃避宿主的免疫應(yīng)答。此外，黑色素能夠抑制受體介導(dǎo)的吞噬作用，干擾一氧化氮的產(chǎn)生[18]。胡蘿卜素毒力作用機(jī)制可能是屏蔽敏感的分子或細(xì)胞器而不是中和有害的氧化劑[17]。

3.2宿主防御功能下降

宿主防御功能包括天然免疫和獲得性免疫。宿主免疫應(yīng)答出現(xiàn)問題，勢必會(huì)造成宿主對(duì)致病真菌的防御功能下降，從而有可能致病。有研究發(fā)現(xiàn)，胱天蛋白酶募集域蛋白9（caspase recruitment domaincontaining protein，CARD9）基因的突變?yōu)樗拗鞲腥菊婢约膊〉囊赘幸蛩豙19]，這可以用來解釋為什么暗色真菌可以感染免疫正常人群，因?yàn)檫@部分人其實(shí)是存在常規(guī)檢查無法檢測到的免疫缺陷。

目前，上述發(fā)病機(jī)制的研究在暗色真菌的發(fā)病中具有重要作用，而對(duì)于少見暗色真菌的致病機(jī)制研究較為缺乏，是否具有目前尚未發(fā)現(xiàn)的其他機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

4　診斷

隨著免疫缺陷人群的逐漸增加，暗色真菌中一些潛在的致病菌也逐漸報(bào)道，傳統(tǒng)上識(shí)別這些致病性病原菌的方法主要依靠培養(yǎng)后的表型鑒定。但表型鑒定的結(jié)果也不完全可靠。如裴氏著色霉和F.monophora在光鏡下形態(tài)非常相似，難以區(qū)分，但通過測序等方法可以區(qū)分，表型鑒定的裴氏著色霉中大部分實(shí)為F.monophora。近來，隨著分子鑒定技術(shù)的廣泛應(yīng)用，菌種的鑒定也變得日趨準(zhǔn)確，亦縮短了診斷時(shí)間。

分子學(xué)鑒定方法現(xiàn)已相對(duì)成熟，目前已有多基因的數(shù)據(jù)庫，大量的分類學(xué)樣本，嚴(yán)格的分析方法作為準(zhǔn)則。大多數(shù)菌種的分子鑒定主要依靠核糖體基因組的測序，再將測序結(jié)果在GenBank中與已有的菌株進(jìn)行BLAST對(duì)比。目前分子鑒定常用的基因片段包括核糖體DNA的ITS1/ITS2或D1/D2區(qū)、β微管蛋白、肌動(dòng)蛋白、鈣調(diào)蛋白、錳超氧化物歧化酶、ATP酶亞基6、幾丁質(zhì)合成酶、線粒體小亞基rRNA、延伸因子1α等，目前國際上還沒有統(tǒng)一的測序標(biāo)準(zhǔn)。國際人獸共患真菌病學(xué)會(huì)（International Society for Human and Animal Mycology，ISHAM）及臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn) 協(xié) 會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）共同努力希望能夠?qū)で蠼y(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范這些鑒定方法[20]。專家們運(yùn)用了大量的序列資料初步確定部分暗色真菌分子鑒定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如外瓶霉及相關(guān)菌屬應(yīng)用rDNA的ITS區(qū)，孢子絲菌屬應(yīng)用鈣調(diào)蛋白（CAL）[21]，暗色枝頂孢霉屬應(yīng)用β微管蛋白和肌動(dòng)蛋白[22]，假性阿利什霉菌屬（Pseudallescheria）采用核糖體DNA，β-微管蛋白，鈣調(diào)蛋白及延伸因子1α。

目前沒有普遍應(yīng)用抗原檢測及血清學(xué)的方法來檢測血液或者組織中的暗色真菌。然而血清抗原檢測的1,3-β-D-葡聚糖（主要針對(duì)白念珠菌）和半乳甘露聚糖（主要針對(duì)曲霉）可能與暗色真菌發(fā)生交叉抗原反應(yīng)，但水平比較低[23]。血清酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（serum enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA）可以檢測裴氏著色霉和卡氏枝孢霉的感染，有助于診斷著色芽生菌病，但因?yàn)槠涮禺愋约懊舾行远驾^低，所以臨床很少應(yīng)用[24]。

5　治療

5.1多烯類

兩性霉素B通常治療暗色真菌感染有效。然而體外藥敏試驗(yàn)中仍有一些暗色真菌的最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥2 μg/ml，表現(xiàn)為耐藥，如彎孢屬、外瓶霉屬和R. mackenziei[1]。此藥物的不良反應(yīng)主要包括腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、輸液反應(yīng)等。隨著兩性霉素B脂質(zhì)體的應(yīng)用，不良反應(yīng)如腎功能不全等得到一定程度的改善，且兩性霉素B脂質(zhì)體能夠在顱內(nèi)達(dá)到較高的濃度[25]。

5.2唑類

酮康唑僅對(duì)少數(shù)暗色真菌有效，三唑類藥物如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)暗色真菌有效。三唑類藥物之間有相互作用，所以聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重，且治療時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測血液藥物濃度及不良反應(yīng)。但暗色真菌對(duì)氟康唑不敏感[1]。

5.2.1酮康唑酮康唑是第一個(gè)出現(xiàn)的廣譜口服抗真菌藥，但是由于其不良反應(yīng)較大目前應(yīng)用較少，只有少量數(shù)據(jù)顯示暗色真菌對(duì)酮康唑敏感。Mhmoud等[12]報(bào)道的P. ochracea感染的真菌性足菌腫患者，體外藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)酮康唑敏感，MIC0.016～8 μg/ ml，據(jù)此制訂了酮康唑400 mg/d口服的治療方案，但患者拒絕治療。

5.2.2伊曲康唑伊曲康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)大多數(shù)的暗色真菌敏感，對(duì)部分少見致病性暗色真菌也有良好的治療效果，且治療相對(duì)安全。菜豆擬莖點(diǎn)霉引起的真菌性足菌腫患者，給予伊曲康唑400 mg/d單獨(dú)口服治療，6個(gè)月后臨床癥狀緩解，斑塊逐漸縮小，竇道愈合[16]。伊曲康唑治療葡萄孢維朗那霉引起的著色芽生菌病也取得了良好的臨床效果[6]。治療初期口服伊曲康唑200 mg/d，后改為口服特比萘芬250 mg/d，服用特比萘芬過程中出現(xiàn)持續(xù)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高，同時(shí)出現(xiàn)新的皮損，遂改為伊曲康唑口服，同時(shí)配合冷凍治療，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶下降。經(jīng)過6個(gè)月的治療后，皮損完全消退，僅遺留色素沉著斑。

5.2.3伏立康唑近年來，伏立康唑已替代兩性霉素B成為侵襲性曲霉病治療的首選藥物[26]。該藥同樣適用于包括暗色真菌在內(nèi)的其他真菌感染。伏立康唑亦為廣譜抗真菌藥，對(duì)大多數(shù)暗色真菌敏感，MIC值略高于伊曲康唑。因其在腦脊液中可達(dá)到足夠的藥物濃度，因此伏立康唑可作為腦暗色絲孢霉病優(yōu)先選擇用藥[27]。有報(bào)告伏立康唑存在視覺方面的不良反應(yīng)[26]。也有報(bào)道治療過程中出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變[8]。

5.2.4泊沙康唑?yàn)樾滦蛷V譜抗真菌藥。臨床前期研究表明，泊沙康唑?qū)Σド⑿园瞪z孢霉病[28]和暗色真菌引起的著色芽生菌病[29]具有較好的治療作用。既往報(bào)道認(rèn)為泊沙康唑?qū)Π瞪婢饔糜邢蓿趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中，泊沙康唑?qū)Π瞪婢加休^好的敏感性，如平臍蠕孢屬、斑替枝孢霉和R.mackenziei[30]。葡萄孢維朗那霉引起的嚴(yán)重的播散性暗色絲孢霉患者，根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果選取最敏感藥物泊沙康唑進(jìn)行治療，MIC 0.063 μg/ml，用量為800 mg/d，治療過程中皮損逐漸縮小變平，取得良好效果[7]。

5.3其他

丙烯胺類的特比萘芬抗菌譜也較廣，也可以用于暗色真菌感染，MIC通常為0.004～2 μg/ml。米替福新為一種抗癌藥物，后發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種暗色真菌有抗真菌活性。氟胞嘧啶（FU）、棘白菌素類、尼可霉素對(duì)暗色真菌的作用均有限。

5.4聯(lián)合藥物

聯(lián)合抗真菌藥物治療越來越多地應(yīng)用于難治性真菌感染，但對(duì)暗色真菌感染卻并未得到廣泛的應(yīng)用。對(duì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和播散型感染的斑替枝孢霉，聯(lián)合用藥不失為一種新的方法。在斑替枝孢霉感染的鼠類動(dòng)物模型中，顯示聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單一給藥[31]。目前治療著色芽生菌病推薦伊曲康唑、特比萘芬單獨(dú)或聯(lián)合用藥。短帚霉引起的心內(nèi)膜炎患者聯(lián)合應(yīng)用了兩性霉素B脂質(zhì)體、伏立康唑和泊沙康唑治療，但在出現(xiàn)急性腎損傷后停用兩性霉素B脂質(zhì)體，出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變停用伏立康唑，僅泊沙康唑維持治療，臨床治愈，隨訪未見復(fù)發(fā)[8]。

在體外藥敏試驗(yàn)中，伏立康唑聯(lián)合特比萘芬或伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬具有協(xié)同作用。作用機(jī)制可能為其能夠有效抑制麥角固醇的合成。伏立康唑聯(lián)合米卡芬凈及兩性霉素B在體外也具有協(xié)同作用[32]。

6　小結(jié)與展望

暗色真菌可以引起多種臨床癥狀，雖然引起人類的感染并不多見，但近年來少見致病性暗色真菌感染的病例報(bào)告在逐漸增多，這已越來越受到人們的重視。暗色真菌的菌屬差異較大，這使診斷變得尤為困難。分子學(xué)方法為菌株的分類學(xué)以及這些菌株之間的關(guān)系提供了新的思路。由于暗色真菌在土壤中廣泛存在且在實(shí)驗(yàn)室中常常為污染菌，有時(shí)會(huì)被認(rèn)為其不具有致病力。在臨床中分離到暗色真菌菌株在治療前需要慎重考慮是否為致病菌。診斷需依靠高度可疑的臨床表現(xiàn)，加詳細(xì)的真菌學(xué)檢查。分子學(xué)診斷方法有很大的發(fā)展前景，但是目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)且相對(duì)缺乏可靠性。少見暗色真菌的致病機(jī)制研究較為缺乏，是否具有目前尚未發(fā)現(xiàn)的其他機(jī)制尚待于進(jìn)一步研究。治療上一般采用抗真菌藥物，如口服三唑類藥物，伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑，這些藥物體外敏感性較好，應(yīng)用較廣。大劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體可以用于治療難治性真菌感染，但要注意藥物不良反應(yīng)。特比萘芬為廣譜抗真菌藥，與唑類抗真菌藥聯(lián)合有協(xié)同作用，可用于治療難治性皮下真菌感染，如著色芽生菌病或足菌腫以及播散型感染。聯(lián)合抗真菌藥物治療是治療播散型感染及腦膿腫的比較可行的方法，但聯(lián)合藥物使用哪一種組合方式更為有效目前還尚不清楚。少見暗色真菌引起感染的臨床病例報(bào)道無論治療成功與否，對(duì)于最佳治療方案的探索都具有極其重要意義。

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（本文編輯敖俊紅）

Related researches on rare pathogenic Melanized fungus

WANG Ling，LIU Han，LV Xue-lian
Department of Mycology, Dermatology Hospital of Dalian, Dalian 116021, China

Melanized fungus remain uncommon pathogen but have become increasingly being attentioned. The clinical syndromes caused by these fungus are differentiated due to different clinical features consisting of chromoblastomycosis, eumycetoma,and phaeohyphomycosis. With the wide application of molecular identification technology, more and more fungal infections caused by rare melanized fungus have being reported increasedly. We presented an overview on ecology, taxonomy, pathogenesis, diagnostics and treatment of these rare species infection.

Melanized fungus，pathogenic；Diagnosis；Treatment[J Pract Dermatol, 2016, 9(1):48-52]

R758.4

A

1674-1293(2016)01-0048-05

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160115

116021大連，大連市皮膚病醫(yī)院真菌科（王玲）；北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所（劉涵，呂雪蓮）

王玲，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：真菌及感染性疾病，E-mail: noeno@qq.com

（2015-12-01

2015-01-23）