基于納米載體的局部給藥系統(tǒng)治療皮膚病的研究進展

王　翔，張梁宇，陳　楊

基于納米載體的局部給藥系統(tǒng)治療皮膚病的研究進展

王翔，張梁宇，陳楊

王　翔

局部給藥是治療皮膚相關疾病的重要給藥途徑。然而，受皮膚角質層天然屏障的影響，外用制劑如軟膏或乳膏往往達不到理想的效果，甚至伴隨不良反應。近年來，隨著納米材料研究的日益成熟，新型的以納米材料為載體的外用制劑越來越多地被應用到皮膚病的治療領域中。該綜述具有代表性的用于皮膚靶向應用的納米給藥系統(tǒng)的研究進展。

納米載體；皮膚??；局部給藥

當前，皮膚疾病以及皮膚疾病帶來的相關并發(fā)癥每天都困擾著數(shù)千萬人，特別在一些發(fā)展中國家尤為嚴重。外用藥物治療憑借特異性、定向給藥的優(yōu)勢，一直以來都是皮膚病治療的主要途徑，然而大多數(shù)傳統(tǒng)的外用制劑如膏劑、霜劑，給藥時受皮膚角質層屏障的影響，治療效果也不盡理想，往往導致皮膚局部的高濃度以及活性成分的迅速吸收，從而導致毒性反應，如發(fā)炎，過敏反應[1]。納米給藥系統(tǒng)是近年來出現(xiàn)的新型給藥系統(tǒng)，建立在此基礎上的藥物載體可以控制藥物緩慢等時釋放，建立皮膚儲庫在局部皮膚發(fā)揮效應。另外，納米藥物由于粒徑小，在藥物駐留、專一靶向性方面有更好的效果[2]。在皮膚靶向和局部藥物遞送方面，具有生物活性的納米載體的研究已經(jīng)成為當前的研究熱點。

1　納米給藥系統(tǒng)

1.1脂質體（liposomes）

脂質體是最常用，研究最廣泛的局部給藥體系，是由磷脂類組成的球形囊泡，結構上類似于生物膜。在不同的層面上，脂質體能包囊水溶性和脂溶性的物質。這種類似于表皮的結構使得脂質體相比其他形式的載體更能滲透進皮膚深層，具有更好的皮膚駐留性、靶向性。最早用于局部治療的脂質體是1980年由Mezei和Gulasekharam研究和報道[3]，在這篇報道中，載有曲安奈德的脂質體在皮膚表皮和真皮組織中表現(xiàn)出比全身水平高4～5倍的濃度。近年來，有關脂質體局部用藥的報道逐漸增多，使用脂質體為載體可以提高多種藥物，如氟康唑[4]、氯康唑[5]、特比萘芬[6]、達托霉素[7]等的皮膚遞送能力，說明脂質體在皮膚局部用藥有著良好的應用前景。

1.2傳遞體（transfersome）

傳遞體多由磷脂分子組成，結構上類似于脂質體，但同時帶有可以使磷脂雙分子層變形的“激活劑”，如膽酸鈉、司盤80、聚山梨酸80和甘草酸二鉀等[8]。大量研究表明，傳遞體可以完整地穿透皮膚，提高多種類型藥物如美洛昔康、酮康唑、人參皂苷在皮膚組織的沉積[9-11]，通過傳遞體形式包裹抗銀屑病藥物白藜蘆醇可以提高藥物的皮膚滲透量，更好地抑制病灶區(qū)活性氧自由基生成[12]。因此，可以選擇性地使用傳遞體用于表皮的藥物遞送。

1.3醇脂質體(ethosomes)

醇脂質體和脂質體的區(qū)別是乙醇取代了膽固醇作為組成成分[13]。醇脂質體結構中乙醇含量＞45%，乙醇分子能夠嵌入到皮膚脂質分子層，從而增加了脂質分子的流動性，降低了磷脂雙分子層的密度，使藥物能到達深層皮膚。通過醇脂質體與皮膚脂類分子融合和延展，形成新的旁路，從而使藥物釋放到深層皮膚組織中[14]。Goindi等合成了載西替利嗪的醇脂質體，并進行了皮膚滲透和駐留的試驗，結果表明該醇脂質體可以高效遞送抗組胺藥物西替利嗪用于特應性皮炎的治療[15]。另一篇文獻報道，在人體胚胎皮膚的體外試驗中，載有補骨脂素的醇脂質體在透皮量和皮膚駐留量分別為脂質體的3.5倍和2.15倍，證實了醇脂質體可以提高藥物的透皮效果和皮膚駐留量，有望成為需要遞送到皮膚深層組織發(fā)揮藥效的藥物載體[16]。

1.4醇傳遞體（transethosomes）

醇傳遞體是一種具有能夠同時擁有傳遞體和脂質體特性并且能夠穿透角質層屏障將藥物遞送到皮膚的新型柔性載體，由磷脂、水、離子活性劑組成。在一項研究中，Song 等合成載有伏立康唑的醇傳遞體并進行皮膚滲透試驗和皮膚駐留試驗，結果表明，含有伏立康唑的醇傳遞體的皮膚滲透能力和真（表）皮層的駐留能力均強于柔性納米粒和普通脂質體，表明醇傳遞體可以作為伏立康唑在皮膚遞送中的有力載體[17]。另一項研究中，Ma等[18]則合成載有咪喹莫特的醇傳遞體，觀察藥物在深層皮膚的駐留能力，并與傳統(tǒng)的脂質體進行比較，發(fā)現(xiàn)載咪喹莫特的醇傳遞體在深層皮膚有著更高的積聚，結果表該改醇傳遞體有望作為一種光化性角化病治療的藥物載體。

傳遞體、醇脂質體及醇傳遞體也可統(tǒng)一歸類為可變形載體（ultradeformable vesicles, UDV），它們相比傳統(tǒng)意義上的脂質體均有更高的可變形性，且深層皮膚穿透能力和藥物遞送至真皮層甚至循環(huán)系統(tǒng)的能力也強于傳統(tǒng)意義的脂質體。Ascenso 等[19]比較了這3種不同類型的可變形載體對咖啡因和維生素E的皮膚遞送能力，結果證明，在不同皮膚層面良好的駐留能力，3種可變形體均適用于皮膚用藥，相比較而言，醇傳遞體包載的藥物在皮膚深層組織具有更好的駐留能力，具有更多的優(yōu)勢。而且，由于合成載體的成分及工藝簡單、可放大，可變形體有著良好的工業(yè)生產(chǎn)前景。

1.5包含促滲劑的囊泡（penetration enhancer-containing vesicles，PEVs）

包含促滲劑的囊泡是一種新型的結構，組成上包含了傳統(tǒng)脂質體的成分和促滲劑。在一項研究中，這種結構被成功用于米諾地爾的皮膚遞送。囊泡成分中使用大豆卵磷脂和3種不同成分組成的促滲劑，包括乙氧基乙醇（transcutol）、聚乙二醇甘油酯（labrasol）和桉油素。一項研究表明，相比傳統(tǒng)的脂質體和包含藥物和促滲劑的溶液，PEVs可以顯著提高米諾地爾在皮膚的駐留量，表明PEVs可以作為載體用于米諾地爾的表皮遞送[20]。這種系統(tǒng)有效地聯(lián)合了脂質體和促滲劑，在提高皮膚的通透性、增強藥物的遞送方面有一定優(yōu)勢。

1.6可變形納米粒 (flexible nanosomes)

可變形納米體是一種能特異性將活性藥物遞送到病灶組織的高效載體，成分組成上包含膽固醇、表面活性劑和高濃度的乙醇，因此也被稱為“SECosomes”（含表面活性劑-乙醇-膽固醇納米粒）。通過乙醇和表面活性劑的協(xié)同效應使皮膚柔性和滲透性增大，同時提高可變形納米粒的載藥量。有研究表明，包含siRNA的可變形納米粒能夠滲透入新鮮的人表皮中，且可穿過角質細胞，從而證實此類粒子能夠增強體外siRNA的轉染效率和穿透角質細胞的能力[21]。研究者據(jù)此設計了包含DEFB4-siRNA的可變形納米粒，并成功應用于抗銀屑病基因靶點治療[22]。

1.7脂質納米粒（lipidic nanoparticles）

脂質納米粒主要包含固體脂質納米粒（solid lipid nanoparticles, SLNs）和納米結構的脂質納米粒（nanostructured lipid nanoparticles, NLCs），SLNs是一種由毒性低、生物相容性好、可降解的天然或合成的類脂為載體，將藥物吸附或包裹形成的納米給藥系統(tǒng)，在生物活性分子給藥和提高脂溶性或水溶性藥物的治療效率方面有較大的優(yōu)勢[23]。而且，在靶向入皮膚、囊泡的遞送和活性部分的控制釋放環(huán)節(jié)上，也具有很好的生物相容性和生物降解性。NLCs則是一種新型的脂質納米粒，采用混合類脂為基質材料，將物態(tài)相異的液態(tài)脂質混合到固態(tài)脂質中制備，形成固體和液體混合的晶型結構，當中的空隙可以用于裝填藥物，相比SLNs而言可以增加藥物包裹量。

關于脂質納米粒應用于表皮靶向給藥，近年來有多篇報道。Jensen 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，包含17-戊酸倍他米松的SLNs可以有效提高藥物透皮性能，在特應性皮炎的治療方面有很好的效果。Gupta 等[25]合成了不同脂質核的SLNs來遞送氟康唑用于皮膚念珠病的治療，發(fā)現(xiàn)使用compritol 888ATO（一種潤滑劑）為核的SLNs比硬脂酸、單硬脂酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯具有更好的抗真菌活性，可以顯著提高皮膚的局部治療效果；Keck 等[26]成功合成粒徑＜85 nm的超小型NLC（usNLC），可以增加輔酶10的釋放，提高抗氧化能力和皮膚滲透能力，有望成為親脂性活性藥物透皮給藥的載體。Agrawal等[27]使用這兩種不同類型的納米粒包載辣椒堿（CAP）研究它們對皮膚不同層面的藥物駐留能力，結果表明兩種納米粒均有較好的皮膚不同層面的藥物駐留能力，但NLCs型脂質納米粒更適合作為辣椒堿的載體進行銀屑病的治療。

1.8共聚物納米粒子（polymeric nanoparticles）

在皮膚用藥領域，共聚體納米粒子能夠克服其他脂質系統(tǒng)的限制而受到越來越多的關注。多種無毒和可生物降解的合成或半合成聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚（乳酸-乙醇酸）共聚物（PLGA）、聚（ε-己內酯）、殼聚糖等聚合物載體被成功應用于藥物的局部遞送。通過改變聚合物的組成和比例能夠減少藥物對皮膚的刺激性和提高藥物緩釋作用，在皮膚藥物遞送領域有很好的應用前景。Batheja等[28]成功合成了殼聚糖修飾的PLGA納米凝膠，并且用油酸進行表面修飾，研究表明該凝膠能明顯提高雙氯芬酸的皮膚滲透能力。Shah 等[29]合成了表面修飾的雙層納米系統(tǒng)，包裹spantideII和酮洛芬兩種藥物，極大地提高了藥物經(jīng)皮遞送能力，可應用于各種皮膚炎癥的治療。通過類似的途徑，可以應用于真菌性、細菌性皮膚病，病毒感染和皮膚腫瘤（如黑素瘤）。Shetty 等[30]合成了用PLGA包裹姜黃素制備的納米粒，通過加入氧化鋅和二氧化鈦以及基質制備防曬乳劑，同時制備空白乳劑和加普通姜黃素的乳劑來研究它們的防紫外線效果和抗氧化活性。結果發(fā)現(xiàn)，含姜黃素納米粒的防曬乳具有更高的防曬指數(shù)。

1.9脂質體-聚合物系統(tǒng)（lipid-polymer hybrid system）

不同于聚合物納米粒，脂質體-聚合物納米系統(tǒng)是由聚合物納米微粒外面包裹脂質體層形成的高生物相容性納米粒系統(tǒng)，該系統(tǒng)的優(yōu)點在于相比于聚合物納米粒，系統(tǒng)的膠體分散穩(wěn)定性能顯著提高。該系統(tǒng)通常由可降解的聚合物材料如PLGA和卵磷脂制備，它們有更大的粒徑，更高的載藥能力，在皮膚病治療中有很大的潛力[31]。Desai 等[32]將PLGA、二油酰磷脂酰膽堿（DOPC）及PEG合成脂質體-陽離子聚合物系統(tǒng)，同時攜帶辣椒堿和siTNFα研究抗皮膚慢性炎癥的效果，結果表明兩種藥物均被高效轉運至皮膚深層組織，且具有良好的協(xié)同作用。

1.10其他

關于皮膚遞送的納米系統(tǒng)還有很多，包括脂質體凝膠[33]、微乳[34,35]、納米乳[36]，以及近年來新出現(xiàn)的六邊形脂質體（hexasomes）[37,38]等。

2　上市藥物

1988年含益康唑的脂質體凝膠pevaryl?在瑞士由Cilag制藥公司注冊，現(xiàn)已在瑞士、比利時、意大利、中國等銷售，是第一個用于皮膚病治療的脂質體產(chǎn)品。由阿爾法阿克斯（AlphaRx）公司合作伙伴阿爾法愛普（Alpha AP）公司開發(fā)的1%吲哚美辛外用制劑Flexogan Ultra?，用于解除疼痛、觸痛、炎癥（腫脹）、痛風引起的關節(jié)僵硬、關節(jié)炎和其他炎癥。采用阿爾法阿克斯公司的生物黏附膠體分散（bioadhesive colloidal dipersion，BCD）納米釋藥專利技術制成，療效較市售的其他吲哚美辛普通外用制劑顯著高；由美國Derm Worx公司獨創(chuàng)的微球專利技術研發(fā)的治療痤瘡凝膠AcneWorx?已被批準在北美地區(qū)上市；Biofrontera AG公司研發(fā)的納米乳劑Ameluz?用于治療光化性角化病，2012年在德國上市，目前正在通過美國食品藥品管理局（food and drugs administration，F(xiàn)DA）審查，有望于2016年年初進入北美市場；ULURU公司銷售的用于治療急慢性損傷創(chuàng)面恢復的含銀離子納米乳劑altrazeal?于2008年在美國上市，2011在中國上市，目前已在全球20余個國家和地區(qū)銷售；Anacor公司旗下用于局部治療趾甲真菌感染的藥物kerydin?（5% tavaborole溶液）已于2014年通過FDA批準，根據(jù)最新消息，tavaborole未來也可用于指甲感染；NTC srl公司研發(fā)的抗菌納米凝膠silver nanotech NTC，可用于陰道感染（細菌、病毒、真菌）、皮膚?。ㄆつw病灶、糖尿病足、褥瘡）、陰道炎，目前已經(jīng)在歐洲上市。

部分藥物目前處于臨床研究階段，如由Starpharma公司研發(fā)的基于樹狀聚合物納米載體主導藥物產(chǎn)品VivaGel?（SPL7013凝膠），目前已完成其治療BV的Ⅲ期臨床研究；由NanoStat公司研制的納米乳劑NB-00X系列在治療由單純皰疹病毒I引起的唇部皰疹方面有較好的效果，目前正在進行臨床試驗；由德國IDEA生物制藥公司主導研發(fā)的靶向型酮洛芬鎮(zhèn)痛制劑diractin?（IDEA-033），已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗，即將在瑞士獲準上市。InMed Pharmaceu cals公司研發(fā)的治療單純型大皰性表皮松解癥的藥物INM750（內含為大麻酚類）目前處于臨床前試驗階段；Nanotherapeu CS公司開發(fā)的治療糖尿病足部潰瘍藥物NanoDox（活性成分為多西環(huán)素），目前已進入Ⅱ期臨床階段。

3　小結

皮膚病發(fā)病率和發(fā)病種類近幾年呈上升趨勢，嚴重影響了患者健康，增加了患者的經(jīng)濟負擔。大部分外用藥因缺乏良好的滲透性和靶向性，導致藥物利用率低和全身不良反應。因此，具有靶向性的局部治療藥物特別是基于納米微粒給藥系統(tǒng)的研究為皮膚病的治療提供了新的、有效的治療策略。脂質體、納米微粒和共聚物載體等新型納米給藥系統(tǒng)，通過改變皮膚皺紋、頭發(fā)、毛囊、汗腺導管等微環(huán)境，增加了藥物的經(jīng)皮滲透能力，減少了不良反應。

雖然納米給藥系統(tǒng)目前在皮膚病治療領域應用還非常有限，有許多問題特別是在安全性方面，包括對環(huán)境的影響和對健康的潛在影響還尚待解決。但是，相信隨著研究的不斷深入，隨著制藥企業(yè)的持續(xù)關注，越來越多治療皮膚病的納米藥物將會上市應用。

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（本文編輯敖俊紅）

Nanocarrier-based topical drug delivery system for the treatment of skin diseases

WANG Xiang，ZHANG Liang-yu，CHEN Yang
Department of Pharmaceutics, the 98 Hospital of PLA, Huzhou 200433, China

Topical delivery is an important way for treatment of skin disorders. However, impacted by the barrier of SC, traditional therapies such as ointments or creams cannot achieve the ideal effects, or even following toxic side effects. In the past few years, with the development of nano-materials research, nanocarrier-based topical drug vesicles were more and more used in the field of skin diseases. In the following section, the main representatives of nanocarriers particularly employed for skin targeting and their applications are discussed.

Nanocarriers；Skin diseases；Topical delivery [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):41-44]

R943；R751.05

A

1674-1293(2016)01-0041-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160113

總后勤部青年項目（13QNP045），南京軍區(qū)醫(yī)學科技重點項目(12Z03)

200433湖州，解放軍第98醫(yī)院藥械科（王翔），解放軍第98醫(yī)院皮膚科（張梁宇、陳楊）

王翔，主管藥師，研究方向：納米靶向和緩控釋給藥系統(tǒng)的研究，E-mail: wangg0214@foxmail.com

陳楊，E-mail: 98cy@163.com

（2015-11-25

2015-12-19）