注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠矯正中重度鼻唇溝皺紋的臨床研究

周志強(qiáng)，隋志甫，劉　暢，趙志力，石成方，王曉莎，楊蓉婭

注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠矯正中重度鼻唇溝皺紋的臨床研究

周志強(qiáng)，隋志甫，劉暢，趙志力，石成方，王曉莎，楊蓉婭

周志強(qiáng)

目的以注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（瑞藍(lán)2型，瑞典Q-Med公司）為產(chǎn)品對照，評價(jià)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（益舒美?，常州藥物研究所有限公司）在注射填充矯正中重度鼻唇溝皺紋方面的有效性和安全性。方法采用隨機(jī)、單盲、自身平行對照的非劣效研究，對鼻唇溝部皺紋嚴(yán)重程度分級在中度以上的患者實(shí)施注射填充治療（每側(cè)＜1.5 ml），隨訪時(shí)間24周。于注射前，注射后即刻，注射后4周、12周、24周，分別由醫(yī)生和受試者根據(jù)皺紋嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，記錄不良事件。篩選期及治療后4周時(shí)進(jìn)行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果共入組30例受試者，注射后左右兩側(cè)鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級（wrinkle severity rating scale，WSRS）的評分均較注射前下降；注射后即刻及注射后24周研究者與受試者評價(jià)雙側(cè)鼻唇溝WSRS的應(yīng)答率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；受試者自我評價(jià)面部整體美容效果的改善程度（global aesthetic improvement scale，GAIS），組間整體美容改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)過程中不良事件共發(fā)生2例，1例與研究材料可能有關(guān)，為注射次日晨起后試驗(yàn)側(cè)注射區(qū)域明顯腫脹，1～2 d緩解。注射后局部多出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、觸痛、淤青等，大部分在1周內(nèi)緩解。結(jié)論益舒美?用于矯正鼻唇溝皺紋與瑞藍(lán)2型療效相同，安全可靠。

皺紋，鼻唇溝；透明質(zhì)酸鈉凝膠；臨床觀察

透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）由于其無免疫性、無排異反應(yīng)、可降解和吸收，效果自然柔和，作為軟組織填充材料廣泛應(yīng)用于臨床，在面部微整形領(lǐng)域占有重要的地位。2014年12月—2015年5月，經(jīng)過筆者所在醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，對國產(chǎn)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠（商品名：益舒美?，常州藥物研究所有限公司）和進(jìn)口注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠[商品名：瑞藍(lán)?2，瑞典Q-Med公司，注冊證號：國食藥監(jiān)械(進(jìn))字2014第3640872號]在注射矯治鼻唇部皺紋方面的療效進(jìn)行了臨床對照試驗(yàn)，注射后即刻、4周、12周、24周對受試者進(jìn)行隨訪，觀察益舒美?在糾正鼻唇溝皺紋方面的安全性和有效性。

1　材料和方法

1.1材料

1.1.1試驗(yàn)用藥本臨床研究對照組采用瑞藍(lán)?2，試驗(yàn)組采用益舒美?。益舒美?是一種無菌、無熱原、有黏彈性、透明或半透明的黏性膠體，無任何肉眼可見的異物，主要成分是交聯(lián)透明質(zhì)酸和生理鹽水組成的凝膠。兩組試驗(yàn)材料均采用1.0 ml的注射器包裝，每支產(chǎn)品均含有20 mg透明質(zhì)酸凝膠，同時(shí)配有兩個(gè)無菌的30 G×1/2英寸的針頭。

1.1.2研究對象受試者年齡18～65周歲，性別不限。要求受試局部無破潰或未患有其他皮膚病，近6個(gè)月內(nèi)受試部位未接受過激發(fā)炎癥反應(yīng)的治療，未進(jìn)行面部美容外科注射治療以及面部提升術(shù)；實(shí)驗(yàn)室檢查肝、腎功能正常；沒有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病史或者出血性疾病史；沒有重要臟器嚴(yán)重疾病史或自身免疫性疾病史；女性受試者未處于妊娠或哺乳期。選擇鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級（wrinkle severity rating scale，WSRS）的5級分法[1]（無，輕度，中度，重度，極度）評價(jià)為中度及以上（相應(yīng)分值為3～5分）的受試者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

1.2試驗(yàn)方法

1.2.1注射方法可在注射前30 min采用利多卡因凝膠在局部進(jìn)行表面麻醉。注射時(shí)用示指和拇指將皺褶撫平，針尖斜面朝上進(jìn)針至真皮中層，針頭與皮膚表面形成20°～30°的夾角，邊退針邊注射，拔出針前停止注射，以防注射物從針眼漏出。鼻唇溝部位多選用扇形注射技術(shù)，從不同的針眼多次注射，直到完全糾正皺紋。注射后按揉注射部位，使注射填充物均勻分布并與組織充分融合。注射過程無需矯枉過正。注射量每側(cè)均＜1.5 ml。采用隨機(jī)、單盲、自身平行對照的方法，根據(jù)隨機(jī)表中每個(gè)號碼所對應(yīng)的產(chǎn)品名稱先左側(cè)后右側(cè)依次進(jìn)行注射。

1.2.2有效性評估每次隨訪時(shí)，進(jìn)行面部正面攝像，由研究者和受試者評價(jià)鼻唇溝治療部位WSRS分級，并由受試者評價(jià)面部整體美容程度改善（GAIS）[1]的情況，分別是惡化、無效、略有改善、明顯改善和完全改善。

1.2.3安全性評估從生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、電話隨訪和受試者的記錄評估可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和不良事件。

1.2.4隨訪方案本項(xiàng)臨床試驗(yàn)遵守赫爾辛基宣言，所有受試者在研究開始時(shí)均簽署知情同意書。對受試者在注射后3 d電話隨訪1次。在注射當(dāng)天，注射后4周、12周、24周進(jìn)行隨訪評估，對鼻唇部進(jìn)行攝像。要求受試者在注射后4周內(nèi)進(jìn)行記錄，了解局部有無淤青、充血、腫脹、疼痛、觸痛、瘙癢等反應(yīng)，同時(shí)記錄不良反應(yīng)。每次訪視均進(jìn)行生命體征檢查，治療前和治療后4周進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血尿常規(guī)、血生化和凝血功能檢查）以及心電圖檢查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，顯著性水平等于0.05，并且可信區(qū)間為雙側(cè)95%范圍。頻數(shù)和百分比描述分類變量，標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最大最小值和25、75百分比等描述連續(xù)變量。數(shù)據(jù)來源于WSRS評分和GAIS分級，頻數(shù)來源于療程中患者的數(shù)目。

2　結(jié)果

2.1受試人群特征

根據(jù)WSRS評級，共30例受試者符合篩選要求，接受兩側(cè)鼻唇溝皺紋的治療，女28例，男2例。研究期間所有受試者均按要求完成6個(gè)月的隨訪。受試者的平均年齡45.8歲（31～66歲），96.7%的受試者（29例）為漢族。

2.2臨床療效

圖1　研究者在治療前后各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級評估

圖2　受試者在治療前后各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級評估

在WSRS分級基礎(chǔ)上的應(yīng)答被定義為注射后比注射前的評分減少至少1分。研究者的WSRS評分作為主要療效分析指標(biāo)，受試者的WSRS評分以及GAIS評分作為次要療效分析指標(biāo)，GAIS評分應(yīng)答定義為明顯改善或完全改善。研究者和受試者分別在治療前后評估各時(shí)間點(diǎn)WSRS分級（圖1，2）。對注射后當(dāng)天、4周、12周和24周研究者和受試者的WSRS評分進(jìn)行比較，兩組間應(yīng)答率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.3安全性評價(jià)

2.3.1生命體征分析受試者在各次訪視時(shí)的生命體征檢查包括心率、呼吸、血壓均正常，試驗(yàn)材料與對照材料對受試者的生命體征沒有影響。

2.4.2實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查試驗(yàn)材料與對照材料對受試者的血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、凝血功能與心電圖均無影響。

2.4.3受試者記錄的注射部位狀況及其處理情況注射后（7±3）d時(shí)，所記錄的注射部位癥狀和體征主要為腫脹、疼痛、瘙癢、觸痛、淤青和充血。1個(gè)月±5 d時(shí)，所記錄的注射部位癥狀和體征主要為瘙癢、淤青和疼痛。兩組注射部位不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），大部分為輕度，未采用相關(guān)治療措施，并且這些癥狀和體征大部分在發(fā)生后的1周內(nèi)得到緩解。

2.4.4不良事件定義不良事件為自受試者簽署知情同意書并開始至最后一次隨訪之間所發(fā)生的事件，無論與試驗(yàn)產(chǎn)品是否有因果關(guān)系。試驗(yàn)過程中不良事件共發(fā)生2例，其中1例可能與研究材料有關(guān)，為注射次日晨起后試驗(yàn)側(cè)注射區(qū)域明顯腫脹，1～2 d內(nèi)緩解。1例與研究材料無關(guān)，為上頜竇炎急性發(fā)作，治療后已緩解。

2.5典型案例

013號受試者，女，左側(cè)為試驗(yàn)組，右側(cè)為對照組，兩側(cè)注射量均為1.2 ml。研究者WSRS評分注射前兩側(cè)均為4分，注射后兩側(cè)均為1分，注射后24周兩側(cè)仍各為1分（圖3）。

表1　受試者對矯正前后面部整體美容改善情況評價(jià)[例(%)]

3　討論

圖3　注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠矯正中重度鼻唇溝皺紋受試者的臨床表現(xiàn)

從20世紀(jì)70年代開始，HA便開始在眼科、骨科得到應(yīng)用[2]。動(dòng)物和細(xì)菌來源的HA和人體內(nèi)的HA在結(jié)構(gòu)上完全一致，存在無抗原性、無致敏性、生物相容性良好、可降解和吸收等特點(diǎn)，在注射美容領(lǐng)域迅速成為廣泛應(yīng)用的注射填充材料[3]。在一定意義上，HA已經(jīng)成為膠原和有機(jī)聚合物的替代產(chǎn)品。注射HA極少產(chǎn)生過敏反應(yīng)，產(chǎn)生過敏反應(yīng)的原因可能是填充劑中微量的蛋白質(zhì)。Friedman等[4]對1999—2000年在歐洲、美洲、澳大利亞和亞洲注射瑞藍(lán)系列產(chǎn)品引起的不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，過敏反應(yīng)的發(fā)生概率在1999年為1/1 400，2000年則降低至1/5 000，降低的原因與使用更為純凈的HA原料有關(guān)。通過注射HA酶降解HA可以減小腫塊，消除過敏反應(yīng)[5]，這也是注射HA填充劑的優(yōu)勢之一。

未經(jīng)交聯(lián)處理的HA分子在皮膚中的半衰期通常被認(rèn)為＜24 h，只有通過一定的化學(xué)方法將線性的HA交聯(lián)，形成網(wǎng)狀的HA大分子，進(jìn)而制備成軟組織填充凝膠，才可在體內(nèi)維持較長時(shí)間的填充效果，并且無需作過敏試驗(yàn)[6]。HA交聯(lián)的方法有多種，如雙環(huán)氧化物和二乙烯基砜交聯(lián)、內(nèi)酯化作用、光交聯(lián)、戊二醛交聯(lián)、金屬離子介導(dǎo)交聯(lián)、碳二亞胺交聯(lián)、酰肼交聯(lián)、殘余蛋白交聯(lián)等。其中，1,4-丁二醇二縮水甘油醚（1,4-butanediol diglycidyl ether，BDDE）有更加良好的細(xì)胞相容性[7]，更適宜于作為軟組織填充材料的交聯(lián)劑。本研究應(yīng)用的國產(chǎn)注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠即選擇BDDE作為交聯(lián)劑，且殘留量＜2 ppm。

注射用修飾透明質(zhì)酸鈉凝膠作為整形美容的注射填充材料，可以簡單、安全、微創(chuàng)地進(jìn)行組織填充和人體輪廓的塑造，如隆鼻、豐太陽穴、豐下巴、豐面頰等，是目前最受歡迎的微整形材料之一[8]。同時(shí)，更多品質(zhì)優(yōu)良的同類產(chǎn)品上市，給求美者和整形美容醫(yī)生也帶來了更多選擇。

[1] Barr SK, Benchetrit A, Sapijaszko M, et al. Clinical evaluation of a cross-linked hyaluronic Acid dermal filler applied for facial augmentation [J]. J Drugs Dermatol, 2015, 14(1):19-23.

[2] 李吉民. 透明質(zhì)酸制劑在注射美容方面的應(yīng)用 [J]. 中國美容醫(yī)學(xué), 2005, 14(6):684-686.

[3] 李俊杰, 石瀟, 陳煒. 注射用軟組織填充劑的研究進(jìn)展 [J]. 中國美容醫(yī)學(xué), 2012, 21(12):2300-2304.

[4] Friedman PM, Mafong EA, Kauvar AN, et al. Safety data of injectable nonanimal stabilized hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation [J]. Dermatol Surg, 2002, 28(6):491-494.

[5] Alessandrini A, Fino P, Giordan N, et al. Evaluation of a new hyaluronic acid dermal filler for volume restoration [J]. J Cosmet Laser Ther, 2015, 20:1-8.

[6] 張文強(qiáng), 黃岳山. 交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠薄膜的制備及性能研究 [J]. 材料導(dǎo)報(bào), 2010, 24(1):91-93.

[7] Zawko SA, Suri S, Truong Q, et al. Photopatterned anisotropic swelling of dual-crosslinked hyaluronic acid hydrogels [J]. Acta Biomater, 2009, 5(1):14-22.

[8]李蠡, 楊蓉婭. 透明質(zhì)酸類皮膚軟組織填充劑及其研究進(jìn)展 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2011, 4(3):156-159.

（本文編輯耿建麗）

Clinical trail on safety and efficacy of an injectable cross-linked sodium hyaluronate gel for moderate and severe nasolabial groove

ZHOU Zhi-qiang，SUI Zhi-fu，LIU Chang，et al
Institute of Skin Damage and Repair, General Hospital of Beijing Military Command, Beijing 100700, China

ObjectiveTo investigate safety and efficacy of yishumei?—a injectable cross-linked sodium hyaluronate gel on alleviating moderate and severe nasolabial groove. MethodsA randomized, single-blind, parallel controlled study was conducted on selected volunteers with moderate and severe nasolabial groove. Restylane?Ⅱor yishumei?(＜1.5 ml) was injected either side to correct nasolabial groove. Bilateral nasolabial wrinkle severity rating scale (WSRS) and adverse events were evaluated by surgeon and volunteers independently at preoperative and immediately, 4 weeks, 12 weeks, 24 weeks after procedure. SPSS13.0 software was used for statistical analysis. ResultsThe average age of 30 selected volunteers (28 female, 2 male) was 45.8. Bilateral nasolabial WSRS declined after procedure, and the difference between WSRS of immediately and of 24 weeks later has no statistically significance (P＞0.05). Two cases of adverse events (2/30, 6.67%) occurred during the test, and one case thought to be related to the research materials. ConclusionYishumei?injectable cross-linked sodium hyaluronate gel has consistent efficacy and safety with restylane?Ⅱ on alleviating moderate and severe nasolabial groove.

Wrinkle，nasolabial groove；Sodium hyaluronate gel；Clinical trail [J Pract Dermatol, 2016, 9(1):20-23]

R625.1

A

1674-1293(2016)01-0020-04

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160107

100700 北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所整形美容中心（周志強(qiáng)，隋志甫，劉暢，趙志力，石成方，楊蓉婭）；常州藥物研究所有限公司（王曉莎）

周志強(qiáng)，主治醫(yī)師，講師，研究方向：主要從事美容整形外科及皮膚抗衰老研究工作，E-mail: zzq0327@sina.com

楊蓉婭，E-mail: yangrya@sina.com

（2015-08-07

2015-10-06）