健脾解毒方聯(lián)合化療治療大腸癌術(shù)后患者的臨床觀察

雷彩云，毛丹，丁陳陳，施利，張紹釩，林豐夏，黃建華，劉新義，馬進(jìn)安，雷三林，張英進(jìn)，張四方*

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410011;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410208)

·臨床研究·

健脾解毒方聯(lián)合化療治療大腸癌術(shù)后患者的臨床觀察

雷彩云1，毛丹1，丁陳陳1，施利1，張紹釩1，林豐夏1，黃建華2，劉新義1，馬進(jìn)安1，雷三林1，張英進(jìn)1，張四方1*

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410011;2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南長(zhǎng)沙410208)

目的觀察健脾解毒方聯(lián)合化療治療II-III期大腸癌術(shù)后患者的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響。方法將40例大腸癌患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各20例。兩組患者化療均采用FOLFOX4化療方案，治療組加服健脾解毒方湯劑（每日1劑，連服8周），化療每2周重復(fù)1次，1次為1個(gè)周期，連用4個(gè)周期后觀察兩組臨床療效及其免疫功能的變化。結(jié)果治療結(jié)束后治療組中醫(yī)證候改善的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的中醫(yī)證候總積分均較治療前有所改善，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)；治療后治療組在KPS評(píng)分療效及體質(zhì)量增加方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在免疫學(xué)指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值改善方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。結(jié)論健脾解毒方能提高大腸癌化療患者的臨床療效，改善生活質(zhì)量，并增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

大腸癌；健脾解毒方；化療；臨床療效；免疫功能

健脾解毒方為湖南省首屆老中醫(yī)師承導(dǎo)師朱偉光教授治療大腸癌的有效經(jīng)驗(yàn)方，全方具有健脾益氣、清熱解毒之功，在臨床上取得了確切療效[1]。為了進(jìn)一步明確健脾解毒方聯(lián)合化療治療大腸癌的臨床療效，本研究采用健脾解毒方配合FOLFOX4化療方案治療II-III期大腸癌術(shù)后的患者，并對(duì)患者的免疫學(xué)指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+進(jìn)行檢測(cè)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]以及《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[3]，并結(jié)合導(dǎo)師張四方副教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，辨證歸納為脾虛濕毒內(nèi)蘊(yùn)型。主癥：面色萎黃，胸脘痞悶，神疲乏力，納谷不香，便溏；主舌：舌淡胖苔白膩；主脈：脈濡。次癥：腹痛腹脹，形體瘦弱，惡心嘔吐，口干欲飲或不欲飲，兼或糞塊帶血，舌紅或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈細(xì)或澀或細(xì)濡。凡符合主癥2項(xiàng)，并見(jiàn)主舌主脈者或主癥2項(xiàng)，次癥1項(xiàng)，任何本舌脈者，即可辨為本證。

1.1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]經(jīng)病理組織細(xì)胞學(xué)活檢，病理類型包含管狀腺癌、粘液腺癌、印戒細(xì)胞癌。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合大腸癌中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，TNM分期（AJCC/UICC TNM定義）為II-III期者；（2）手術(shù)后首次接受化療，年齡大于18歲小于78歲，Kamofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)存活時(shí)間在3個(gè)月以上；（3）心、肝、腎及骨髄造血功能大致正常；（4）自愿參加本研究，依從性好，可隨訪。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）原始資料嚴(yán)重不足者；（3）妊娠及哺乳期婦女；（4）嚴(yán)重精神障礙或不具有理解填寫(xiě)能力者，及正在參加其他臨床藥物試驗(yàn)者；（5）有嚴(yán)重的心、肝、腎、腦等病變。

1.2一般資料

于中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腫瘤科、胃腸外科收集2014年08月至2015年08月住院病人，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的II-III期大腸癌術(shù)后的患者共40例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組20例（健脾解毒方+化療）、對(duì)照組20例（單純化療）。其中治療組男14例，女6例；年齡（60.2±10.71）歲；體質(zhì)量（54.7±8.03）kg；結(jié)腸8例，直腸12例；管狀腺癌16例，粘液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌1例；II期11例，III期9例。對(duì)照組男12例，女8例；年齡（59.1±9.61）歲；體質(zhì)量（54.3± 7.53）kg；結(jié)腸6例，直腸14例；管狀腺癌17例，粘液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌0例；II期10例，III期10例。兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)量、原發(fā)部位、病理類型及臨床分期方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3治療方法

1.3.1治療組采用FOLFOX4方案+中藥湯劑健脾解毒方聯(lián)合治療。

FOLFOX4方案：L-OHP（齊魯制藥海南有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：H20093167）85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；LV（輝瑞制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：H20140434）200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1、2天；5-Fu（山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：H20057995）400 mg/m2，靜脈推注后續(xù)以600 mg/m2持續(xù)靜脈點(diǎn)滴22 h，第1、2天；每2周重復(fù)1次，1次為1個(gè)周期，4次后評(píng)定療效。

化療期間同時(shí)予健脾解毒方，方藥組成：黃芪30 g，西洋參10 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，薏苡仁20 g，菝葜10 g，蛇舌草10 g，蚤休10 g，藤梨根10 g，半枝蓮10 g，甘草5 g。1日1劑，每劑煎取汁400 mL，分2次服用，早晚各1次，連服8周。隨癥加減：面萎唇白(貧血者)：去菝契及藤梨根，重用黃芪，加當(dāng)歸；大便干結(jié)體實(shí)者：酌加枳殼、大黃；大便干結(jié)體虛者：重用黃芪，酌加火麻仁、郁李仁及柏子仁；腹瀉明顯者：去菝契及藤梨根，酌加陳皮、扁豆及石榴皮；腹痛甚者：酌加白芍、延胡索及木香；里急后重者：酌加黃連、木香及白芍；粘液便者：酌加黃連、黃芩及馬齒莧；納呆腹脹者：去菝契及藤梨根，酌加砂仁、雞內(nèi)金、焦楂曲及谷麥芽；惡心嘔吐者：去菝契及藤梨根，酌加砂仁、陳皮及制半夏；心悸失眠者：酌加遠(yuǎn)志、茯神及酸棗仁；口干明顯者：酌加石斛、麥冬；陰虛有熱者：酌加青蒿、鱉甲；舌黯有瘀點(diǎn)或瘀斑、脈澀者：酌加丹參、當(dāng)歸及川芎。

1.3.2對(duì)照組單純FOLFOX4方案化療。FOLFOX4方案及用法同治療組。

兩組均以2周為1個(gè)周期，觀察4個(gè)周期。同時(shí)注意：用5%葡萄糖溶液500 mL配制L-OHP，靜滴時(shí)間為2~6 h；治療過(guò)程中注意保暖，溫水漱口，忌進(jìn)冷食，防止喉痙攣發(fā)生。

1.4觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1中醫(yī)證候療效評(píng)定中醫(yī)證候評(píng)分及療效評(píng)定依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，顯效：中醫(yī)證候明顯緩解，治療后證候積分較治療前減少≥70%；有效：中醫(yī)證候均有緩解，治療后證候積分較治療前減少≥30%；無(wú)效：中醫(yī)證候無(wú)明顯緩解，甚至加重，證候積分減少＜30%。

1.4.2體質(zhì)量改善增加：治療后體質(zhì)量較治療前增加＞l kg者；穩(wěn)定：體質(zhì)量較治療前增減≤l kg者；下降：體質(zhì)量較治療前減少＞l kg者。

1.4.3生活質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)KPS行為狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]，于治療前及治療終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)分，每位患者共進(jìn)行2次評(píng)分。根據(jù)KPS評(píng)分結(jié)果進(jìn)行分析判定。顯效：治療后比治療前提高20分以上;有效：治療后比治療前提高10分以上;穩(wěn)定：治療前后無(wú)變化或提高小于10分;無(wú)效：治療后比治療前下降。

1.4.4免疫學(xué)指標(biāo)觀察治療前后兩組間血清CD4+、CD8+、CD3+及CD4+/CD8+值變化，進(jìn)行治療前后、組間對(duì)比。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0處理和分析結(jié)果。計(jì)數(shù)資料比較，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布及方差齊性要求，釆用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布，則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1中醫(yī)證候療效比較

兩組患者治療后中醫(yī)證候療效對(duì)比，對(duì)照組總有效率為55%，治療組為85%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例（%）]

2.2兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者的中醫(yī)證候總積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)，具有可比性。治療后治療組患者的中醫(yī)證候總積分明顯改善（P＜0.01)，對(duì)照組改善不明顯（P＞0.05)；治療后兩組積分比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2　兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

注：與治療前比較，t=-1.532，*P=0.001＜0.01。

n t P治療前治療后20 20對(duì)照組14.23±2.31 12.12±2.56治療組15.12±3.01 6.26±2.86* t=0.821 t=-2.751 P=0.302 P=0.006

2.3體質(zhì)量變化情況比較

獨(dú)立院校注重培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)踐能力與社會(huì)適應(yīng)性。因此，獨(dú)立院校英語(yǔ)專業(yè)視聽(tīng)說(shuō)教學(xué)目標(biāo)為：培養(yǎng)英語(yǔ)聽(tīng)力理解力與口頭表達(dá)力，培養(yǎng)英語(yǔ)文化素養(yǎng)及培養(yǎng)交際能力。

治療結(jié)束后，兩組體質(zhì)量變化比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3　兩組治療后體質(zhì)量變化情況比較[例（%）]

2.4生活質(zhì)量改善情況

治療后兩組KPS評(píng)分療效結(jié)果比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4　治療后兩組患者KPS評(píng)分療效比較（例）

2.5兩組治療前后免疫學(xué)指標(biāo)比較

兩組患者治療前細(xì)胞免疫功能CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。治療組治療前與治療后比較，CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，而CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；對(duì)照組治療前與治療后比較，各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；兩組間治療后比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，CD8+差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5　兩組治療前后免疫功能指標(biāo)值比較（±s）

表5　兩組治療前后免疫功能指標(biāo)值比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

項(xiàng)目CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療組（n=20）治療前治療后51.56±5.14 57.14±9.61*#27.32±2.56 32.76±4.12*#20.35±3.12 21.32±2.78 1.06±0.24 1.29±0.27*#對(duì)照組（n=20）治療前治療后50.78±5.32 51.85±7.24 28.12±3.32 27.68±3.56 20.25±1.86 21.05±2.14 1.05±0.18 1.03±0.34

3　討論

大腸癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，也是引起人們癌癥相關(guān)死亡的主要因素，其包括結(jié)腸癌和直腸癌。隨著人民生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，該病的發(fā)病率和病死率呈逐步上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病發(fā)病率在全球惡性腫瘤中位居第三，在癌癥相關(guān)引發(fā)的死亡病例中位居第四；每年約有1361000例大腸癌新發(fā)病例，同時(shí)約694000位癌癥患者死于大腸癌，約3544000位大腸癌患者幸存[6]。在我國(guó)該病居男女癌癥發(fā)病譜的前3位，引發(fā)的病死率居第5位[7]。據(jù)WHO，IARC公布的資料：2012年全球該病新發(fā)病例占所有癌癥新發(fā)病例的9.02%[8]。

健脾解毒方為湖南省首屆老中醫(yī)師承導(dǎo)師朱偉光教授治療大腸癌的有效經(jīng)驗(yàn)方，全方由黃芪、白術(shù)、西洋參、茯苓、薏苡仁、菝葜、蛇舌草、半枝蓮、蚤休、藤梨根、甘草為主組成。黃芪，首現(xiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》，視作一等藥材。古時(shí)，“芪”字被寫(xiě)為“耆”，《本草綱目》注解：“耆，乃長(zhǎng)者；該藥色黃，是各補(bǔ)益藥之首，故以名黃耆，今習(xí)稱黃芪”。元代·劉元素認(rèn)為該藥作用有五：“補(bǔ)諸虛不足，一也；益元?dú)?，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；托毒生肌，排膿，行血生血，瘡家要藥，為五也”。健脾解毒方以黃芪益氣健脾解毒，白術(shù)益氣健脾利濕共為君藥；蛇舌草清熱解毒、利濕，半枝蓮清熱解毒、散瘀，二藥配伍增強(qiáng)黃芪解毒之功為臣藥；西洋參益氣養(yǎng)陰、清熱，茯苓健脾利濕，兩藥聯(lián)用加強(qiáng)黃芪、白術(shù)益氣健脾利濕之功亦為臣藥；苡米健脾滲濕、清熱，菝葜、蚤休、藤梨根清熱解毒、散瘀、消腫，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥；全方共奏益氣健脾、解毒清熱、利濕消腫、散瘀之功。

本臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療后治療組中醫(yī)證候療效總有效率85%，高于對(duì)照組55%（P＜0.05）；兩組臨床證候積分均較治療前降低，但治療組降低優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。治療后兩組患者的體質(zhì)量有不同程度的變化，但治療組體質(zhì)量降低人數(shù)低于對(duì)照組，而體質(zhì)量增加人數(shù)明顯高于對(duì)照組。治療后，治療組KPS評(píng)分有效率高于對(duì)照組。以上觀察結(jié)果均表明健脾解毒方能夠提高大腸癌化療患者的臨床療效，并改善生活質(zhì)量。

現(xiàn)代研究表明，機(jī)體抗腫瘤的主要免疫機(jī)制是細(xì)胞免疫，其主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。T淋巴細(xì)胞亞群包含有總T（CD3+）、輔助性T(CD4+)及抑制性T (CD8+)等[11]。CD4+可協(xié)助B細(xì)胞分泌抗體和調(diào)節(jié)其他T細(xì)胞的免疫應(yīng)答。CD8+是抑制性T，其含量越高，免疫抑制越強(qiáng)[12]。CD4+/CD8+的穩(wěn)態(tài)是維持人體正常免疫應(yīng)答的表現(xiàn)；當(dāng)細(xì)胞免疫功能改變時(shí)，CD4+/CD8+相應(yīng)改變[13]。由于化療藥物抑制骨髓中淋巴干細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，表現(xiàn)為機(jī)體免疫力降低。因此，提高T林巴細(xì)胞，尤其是CD4+、CD4+/CD8+等可作為提高免疫力的一項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察結(jié)束后治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組（P＜0.01)，說(shuō)明健脾解毒方可選擇性提高CD3+及CD4+，并提高CD4+/CD8+比值，從而起到提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤的作用。

本臨床研究結(jié)果提示，健脾解毒方不僅能改善II-III期大腸癌術(shù)后化療患者的中醫(yī)證候，并增加體質(zhì)量，提高生活質(zhì)量，還能增強(qiáng)患者免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（本文編輯 馬薇）

Clinical Observation of Jianpi Jiedu Fang Combined with Chemotherapy on the Treatment of Postoperative Patients with Colorectal Cancer

LEI Caiyun1,MAO Dan1,DING Chenchen1,SHI Li1,ZHANG Shaofan1,LIN Fengxia1,HUNAG Jianhua2, LIU Xinyi1,MA Jinan1,LEI Sanlin1,ZHANG Yingjin1,ZHANG Sifang1*
(1.The Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha,Hunan 410011,China；2.School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)

Objective To observe the clinical efficacy of Jianpi Jiedu Fang(JPJDF)combined with chemotherapy on the treatment of patients with stage II-III colorectal cancer after operation and its effects on immune function.Methods The 40 cases of colorectal cancer were divided into two groups,treatment group and control group,20 cases in each group.Patients of two groups were treated with FOLFOX4 chemotherapy,but the treatment group was given JPJDF(one dose every day, continuously for 8 weeks）.Every 2 weeks repeated 1 times,1 times for 1 cycles,the clinical efficacy and immune function in the two groups were observed after 4 cycles.Results After the end of observation,the total efficiency of the treatment group was higher than that of the control group(P＜0.05);the total scores of TCM syndromes in patients of the two groups were improved after treatment,there were differences between the two groups(P＜0.01).After the end of treatment, the KPS score of treatment group was better than the control group,the difference was statistically significant(P＜0.05);the CD3+,CD4+,CD4+/CD8+index value was better than the control group,the difference was significant(P＜0.01).Conclusion JPJDF can increasethe clinical efficacy,improve the quality of life and enhance the immune function of patients with colorectal cancer.

colorectal cancer;Jianpi Jiedu Fang;chemotherapy;clinical efficacy;immune function

R273；R735.34

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2016.11.017

2016-08-25

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81273722）。

雷彩云，女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腫瘤基礎(chǔ)與臨床。

*張四方，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail:m13308439612@163.com。