人參提取物治療阿爾茨海默病藥理作用及機制研究進展

白衛(wèi)國，張仰君，徐凱，張占軍，虞雪云，衛(wèi)東鋒

人參提取物治療阿爾茨海默病藥理作用及機制研究進展

白衛(wèi)國1，張仰君2，徐凱2，張占軍2，虞雪云1，衛(wèi)東鋒1

1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700；

2.北京師范大學認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室，北京 100875

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）已逐漸成為危害老年人健康的重大疾病之一。開發(fā)高效低毒的AD防治藥物是目前面臨的重大醫(yī)學問題之一。中藥在AD防治方面具有一定的研發(fā)價值。越來越多的研究表明，人參作為一種傳統(tǒng)名貴中藥，在改善學習記憶能力和防治AD方面具有良好作用。本文主要對人參提取物改善AD癥狀及其作用機制進行了綜述，以期為人參提取物在臨床中改善學習記憶能力和防治AD提供依據(jù)。

人參提取物；學習記憶；阿爾茨海默??；作用機制；綜述

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）又稱老年性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床以學習和記憶等認知功能障礙為主，病情嚴重者甚至生活不能自理，給家庭和社會帶來了沉重的醫(yī)學及經(jīng)濟負擔。AD的病理學改變主要包括老年斑（SP）的形成、神經(jīng)元纖維纏結（NFTs）、神經(jīng)元丟失等。關于AD的發(fā)病機制有多種假說，如 β-淀粉樣蛋白（Aβ）級聯(lián)假說、Tau蛋白磷酸化假說、免疫和炎癥假說、自由基氧化應激假說、線粒體功能障礙假說等。因AD發(fā)病機制復雜，目前大部分藥物均為對癥治療，療效欠佳。因此，積極開展防治AD藥物研究具有重要的醫(yī)學價值和社會意義。中藥不良反應小、效應靶點廣泛、藥源豐富，為治療AD提供了新的途徑。

人參Panax ginseng C. A. Mey.為五加科多年生草本植物，主要分布于我國吉林、遼寧、黑龍江等地，朝鮮、韓國、日本等地亦有一定分布?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》將人參列為上品，具有“補五臟，安精神，止驚悸，開心益智，明目，輕身延年”功效?，F(xiàn)代藥化研究表明，人參的主要活性成分包括人參皂苷（ginsenosides）、人參多糖（ginseng polysaccharides）、麥芽醇（maltol）、糖肽及生物堿等。藥理學研究表明，人參皂苷具有較好的改善學習和記憶能力的作用，其中尤以人參皂苷Rb1和Rg1作用顯著；另外，人參多糖和麥芽醇也具有一定的認知功能改善作用。目前研究表明，人參及其提取物改善學習和記憶能力的分子機制主要涉及以下方面：抗炎癥反應、抗氧化應激、干擾Aβ的生成、抑制Tau蛋白過度磷酸化、調節(jié)神經(jīng)遞質水平、促進神經(jīng)細胞再生、抑制神經(jīng)細胞凋亡等，使其可從多靶點角度，針對阿爾茨海默病的復雜病機進行防治。茲綜述近年人參及其提取物在改善學習記憶能力和治療AD方面的藥理作用及其機制的研究進展。

1 改善學習和記憶能力

AD患者早期臨床癥狀主要表現(xiàn)為學習和記憶功能障礙，后期則生活不能自理。研究表明人參皂苷具有改善學習和記憶能力的作用。Wang YC等［1］研究了人參皂苷Rg1對慢性拘束應激所致AD小鼠的影響，水迷宮實驗表明，5 mg/kg人參皂苷Rg1可明顯改善AD小鼠的學習和記憶能力，其機制與抑制皮層及海馬 CA1區(qū)活性氧簇、NADPH氧化酶、p47phox及RAC1的表達相關。Lee CH等［2］研究了人參總皂苷對老齡小鼠認知功能及海馬神再生能力的影響，避暗實驗表明，人參總皂苷能明顯延長小鼠的步入潛伏期，增加海馬組織中磷酸化細胞外信號調節(jié)蛋白激酶和磷酸化蛋白激酶B蛋白表達水平，提高海馬齒狀回區(qū)顆粒下層未成熟神經(jīng)元細胞存活率。表明人參總皂苷可通過促進神經(jīng)細胞再生提高學習和記憶能力。

2 干擾β-淀粉樣蛋白生成，抗β-淀粉樣蛋白毒性

Aβ蛋白級聯(lián)假說認為 Aβ蛋白在大腦組織中的堆積是導致AD發(fā)病的根本原因。因此，干擾Aβ生成、抗Aβ毒性的藥物具有防治AD作用。Shi YQ等［3］研究表明，人參皂苷Rg1能夠明顯改善SAMP8快速老化小鼠學習和記憶能力，其機制與海馬中可溶性Aβ1-40和蛋白激酶A RⅡα表達明顯降低，而磷酸化AMP周期反應原件結合蛋白及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達明顯升高有關。提示Rg1在AD早期階段可能具有一定的治療潛力。Quan QK等［4］研究顯示，人參皂苷 Rg1能通過上調海馬組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）增加胰島素降解酶表達，從而降低Aβ1-42含量，改善Aβ1-42誘導的AD大鼠模型的學習和記憶能力，減少海馬區(qū)域神經(jīng)細胞的病理性丟失。Qiu J等［5］研究了人參皂苷Rh2對Tg2576轉基因AD小鼠及原代培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元的影響，體內實驗表明，Rh2能夠明顯改善小鼠的學習記憶能力，減少腦組織中老年斑的數(shù)量；體外實驗表明，Rh2能增加可溶性APPα含量，減少Aβ40及Aβ42含量，抑制 APP胞吞過程，推測其機制與減少膽固醇及脂筏濃度有關。

3 抑制Tau蛋白過度磷酸化

微管相關蛋白假說認為微管相關蛋白異常是引起AD病情發(fā)展的主要原因，Tau蛋白過度磷酸化后與其他Tau蛋白配對結合，在神經(jīng)細胞中形成神經(jīng)纖維纏繞，導致神經(jīng)細胞內的微小管開始瓦解使神經(jīng)細胞內的運送系統(tǒng)發(fā)生障礙，促使AD發(fā)生。因此。抑制Tau蛋白過度磷酸化藥物能夠有效緩解AD病理。劉氏［6］研究了人參多糖對Aβ25-35誘導的AD大鼠影響，結果人參多糖能夠明顯改善AD大鼠的學習和記憶能力，減少海馬 CA1區(qū)神經(jīng)元丟失，抑制神經(jīng)細胞凋亡。推測其機制與顯著降低腦組織海馬 CA1區(qū)內磷酸化Tau蛋白及核因子κB（NF-κB）p65表達水平、明顯增加MAP2表達水平有關。李氏等［7］研究了皂苷Rg1對岡田酸誘導的AD大鼠模型腦片P-Tau和半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）表達影響，結果Rg1預孵育2 h可明顯降低P-Tau和caspase-3的表達水平，從而發(fā)揮抗AD作用。

4 抗炎癥反應

一般認為，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應引起的信號傳導通路異?？蓪е律窠?jīng)細胞死亡，AD可能是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，包括局灶性的腦損傷和難溶性的淀粉樣蛋白Aβ，由此提出AD發(fā)病的神經(jīng)炎癥學說。Wang YL等［8］研究了人參皂苷 Rbl對Aβ1-42誘導的 AD大鼠模型的影響，結果人參皂苷Rbl對AD大鼠學習和記憶能力的改善作用與激活神經(jīng)炎癥通路有關，其能明顯降低海馬組織中Aβ1-42、環(huán)氧化酶2、NF-κB抑制蛋白α表達水平，并能明顯增強神經(jīng)元氮氧化物合成酶表達水平。Chu SH等［9］研究了人參皂苷Rg5對鏈脲霉素誘導的AD大鼠模型的影響，結果Rg5能明顯改善AD大鼠的記憶損傷，減少Aβ沉積，降低腦組織中炎癥性細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素（IL）-1β水平，抑制皮層及海馬中乙酰膽堿酯酶的活性，提高膽堿乙酰轉移酶活性，并能增強胰島素樣生長激素-1表達水平，表明人參皂苷Rg5的抗AD作用與抗腦組織炎癥反應有關。

5 抗氧化應激反應

氧化應激損傷在AD的病理發(fā)展過程中具有重要影響，是機體氧化清除能力下降及線粒體損傷后的一種早期病理過程。許多氧化應激標志物在神經(jīng)纖維纏結之前就已能檢測出，提示早期使用抗氧化劑延緩病程具有重要防治作用。Huang TW等［10］研究表明，人參皂苷Rg1對Aβ1-42低聚物誘導的皮層原代神經(jīng)元線粒體功能損傷具有保護作用，其機制與提高細胞色素C氧化酶活性、減少細胞色素C（cyt C）釋放、增強線粒體膜電位及ATP水平相關。表明人參皂苷Rg1可通過抑制細胞內的線粒體氧化應激發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。

Zhao HF等［11］研究了人參皂苷對老齡C57BL/6J小鼠記憶力下降影響，表明人參皂苷能夠明顯改善老齡小鼠的認知功能損傷，其機制與明顯增強總超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低血清及海馬組織中硫代巴比妥酸反應產(chǎn)物、蛋白質羰基含量和海馬 CA1區(qū)錐體細胞脂褐素形成活性、線粒體脊線損傷程度相關。表明人參皂苷主要通過抗氧化應激發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

6 調節(jié)神經(jīng)遞質水平

AD患者腦組織中神經(jīng)遞質含量明顯下降，而抗AD藥物能夠有效調節(jié)神經(jīng)遞質含量的異常變化，促使腦功能的恢復。Kim MS等［12］研究了人參皂苷 Re 和Rd對小鼠神經(jīng)母細胞瘤（N2a）AD細胞模型膽堿能標記物表達的影響，表明人參皂苷Re和Rd均能明顯增強 N2a細胞中乙酰膽堿轉移酶囊泡乙酰膽堿轉運蛋白mRNA及乙酰膽堿的含量。提示人參皂苷Re 和Rd可能通過該作用增強神經(jīng)傳遞功能。鄭氏等［13］研究了人參皂苷對 D-半乳糖誘導的衰老大鼠學習記憶和腦單胺類神經(jīng)遞質影響，結果表明人參皂苷能夠改善衰老大鼠的空間記憶能力，其機制可能與提高海馬及下丘腦中單胺類神經(jīng)遞質去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺的含量有關。

7 抑制神經(jīng)細胞凋亡

細胞凋亡又稱細胞程序性死亡，AD損傷過程伴隨大量皮層及海馬區(qū)神經(jīng)細胞凋亡。因此，能夠抑制神經(jīng)細胞凋亡的藥物在抗AD過程中也具有非常重要的保護作用。Liu JF等［14］研究了人參皂苷 Rd對Aβ25-35誘導的SD大鼠原代海馬神經(jīng)元損傷影響，結果人參皂苷 Rd可通過下調 caspase-3蛋白表達水平，抑制Bax和cyt C mRNA表達水平和增強Bax mRNA表達水平抑制神經(jīng)元細胞凋亡而發(fā)揮神經(jīng)元保護作用。Liu JF等［15］研究表明，人參皂苷Rd能夠明顯緩解Aβ1-40誘導的AD大鼠模型認知功能損傷。推測其機制與降低 caspase-3蛋白的表達，減少神經(jīng)細胞凋亡數(shù)量和降低IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA的表達水平有關。

8 促進神經(jīng)營養(yǎng)作用

人參皂苷Rg1、Rb1、Re、Rf和Rh1均具有促進周圍神經(jīng)細胞軸突生長的作用，其中Rb1和Rg1能增加海馬趾突觸的密度。Kim EJ等［16］研究了人參皂苷Rg5和Rh3對東莨菪堿誘導的記憶缺失小鼠的影響，結果人參皂苷Rg5和Rh3均能明顯改善模型小鼠的學習和記憶能力。推測其藥理作用與增強環(huán)磷酸腺苷效應元件結合蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達密切相關。Zhu G等［17］研究了人參皂苷Rg1對中年小鼠記憶力及長程增強效應的影響，結果人參皂苷Rg1可通過上調海馬組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、proBDNF及谷氨酸受體促進海馬組織的長程增強效應，提高記憶能力。

9 促進神經(jīng)細胞分化

神經(jīng)元再生和分化能力與學習和記憶能力密切相關。骨髓間充質干細胞（BMSCs）是骨髓來源的成體干細胞，具有易獲得、可體外快速培養(yǎng)擴增、免疫耐受及跨胚層分化為神經(jīng)組織組成細胞等優(yōu)點，目前已成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病如AD的理想種子細胞之一。鄔氏等［18］研究了人參皂苷Rg1對癡呆大鼠腦勻漿BMSCs的神經(jīng)性分化的影響，結果癡呆大鼠腦勻漿中BMSCs的神經(jīng)性分化作用受到抑制，而人參皂苷Rg1干預72 h后，BMSCs呈神經(jīng)元樣分化明顯，且神經(jīng)元特異性烯醇化酶表達增強。提示Rg1具有一定的刺激 BMSCs向神經(jīng)元樣細胞分化的作用，為神經(jīng)系統(tǒng)修復提供所需的神經(jīng)細胞。Lee CH等［19］研究表明，高麗參提取物能明顯改善ICR小鼠的學習和記憶能力，該作用與其能夠增強海馬齒狀回區(qū)亞顆粒細胞周圍成熟神經(jīng)元再生和存活能力有關。因此，在成年個體中促進海馬神經(jīng)祖細胞增殖和分化是治療神經(jīng)退行性疾病的重要方法之一。

10 小結

AD作為一種進展性、退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病理變化主要包括淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結、神經(jīng)元及突觸數(shù)量減少，發(fā)病機制與Aβ生成增多、Aβ清除能力降低、Tau蛋白磷酸化、自由基的氧化應激損傷、炎癥反應增強、神經(jīng)遞質水平下降、神經(jīng)細胞凋亡增多、神經(jīng)營養(yǎng)作用下降及線粒體能量代謝障礙等密切相關［20］。然而，尚無確切有效的AD治療藥物及方法，大多以改善臨床癥狀為主，具有一定的局限性。目前用于AD防治研究的藥物主要包括類膽堿能藥物、抗淀粉樣蛋白治療藥物、抗tau蛋白磷酸化、改善線粒體能量代謝障礙、調節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、抗炎癥反應、抗氧化劑等，這些藥物以減少AD患者Aβ斑塊沉積、改善能量代謝及改善記憶力下降等癥狀為主，大部分藥物尚未進入臨床研究階段［21］。

傳統(tǒng)中藥具有悠久的應用歷史，在治療神經(jīng)退行性疾病方面具有臨床經(jīng)驗豐富、來源廣泛、不良反應較小等特點，有待深入研究。人參是傳統(tǒng)名貴中藥，臨床多用于改善 AD癥狀及抗衰老治療。人參及其提取物主要含有人參皂苷、人參糖肽、人參多糖和人參麥芽醇等活性成分，能通過減少Aβ的生成、降低 Tau蛋白磷酸化水平、抗炎癥反應、調節(jié)神經(jīng)遞質水平、抑制神經(jīng)細胞凋亡及促進神經(jīng)細胞分化等作用途徑抑制神經(jīng)細胞損傷，從而增強學習和記憶能力。與傳統(tǒng)中藥直接使用水提物相比，組分配伍藥物具有成分明確、藥效穩(wěn)定、比例可控及協(xié)同作用等特點，將人參的有效活性成分按其作用特點進行配伍應用，在 AD防治中發(fā)揮協(xié)同增效作用，值得進一步深入研究。

［1］WANG Y， KAN H， YIN Y， et al. Protective effects of ginsenoside Rg1 on chronic restraint stress induced learning and memory impairments in male mice［J］. Pharmacol Biochem and Behav，2014，120：73-81.

［2］LEE C H， KIM J M， KIM D H， et al. Effects of Sun ginseng on memory enhancement and hippocampal neurogenesis［J］. Phytother Res，2013，27（9）：1293-1299.

［3］SHI Y Q， HUANG T W， CHEN L M， et al. Ginsenoside Rg1 attenuates amyloid-beta content， regulates PKA/CREB activity， and improves cognitive performance in SAMP8 mice［J］. J Alzheimers Dis，2010，19（3）：977-989.

［4］QUAN Q K， WANG J， LI X， et al. Ginsenoside Rg1 decreases Abeta 1-42 level by upregulating PPAR γ andIDE expression in the hippocampus of a rat model of Alzheimer's disease［J］. PLoS One，2013，8（3）：e59155.

［5］QIU J， LI W， FENG S H， et al. Ginsenoside Rh2 promotes nonamyloidgenic cleavage of amyloid precursor protein via a cholesterol-dependent pathway［J］. Genet Mol Res，2014，13（2）：3586-3598.

［6］劉姝男.人參多糖及其組分抗老年癡呆的有效性研究［D］.長春：吉林大學，2014.

［7］李璽，張欣，袁海峰，等.人參皂苷 Rg1對 AD模型大鼠腦片 P-Tau，caspase-3表達的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35（3）：369-372.

［8］WANG Y L， LIU J， ZHANG Z M， et al. Anti-neuroinflammation effect of ginsenoside Rbl in a rat modelof Alzheimer disease［J］. Neurosci Lett，2011，487（1）：70-72.

［9］CHU S H， GU J F， LIANG F， et al. Ginsenoside Rg5 improves cognitive dysfunction and beta-amyloid deposition in STZ-induced memory impaired rats via attenuating neuroinflammatory responses［J］. Int Immunopharmacol，2014，19（2）：317-326.

［10］HUANG T W， FANG F， CHEN L M， et al. Ginsenoside Rg1 attenuates oligomeric Abeta（1-42）-induced mitochondrial dysfunction［J］. Curr Alzheimer Res，2012，9（3）：388-395.

［11］ZHAO H F， L I Q， LI Y. Long-term ginsenoside administration prevents memory loss in aged female C57BL/6J mice by modulating the redox status and up-regulating the plasticity-related proteins in hippocampus［J］. Neuroscience，2011，183：189-202.

［12］KIM M S， YU J M， KIM H J， et al. Ginsenoside Re and Rd enhance the expression of cholinergic markers and neuronal differentiation in Neuro-2a cells［J］. Biol Pharm Bull，2014，37（5）：826-833.

［13］鄭敏，將裕蕓，周暢，等.人參皂苷對衰老大鼠學習記憶和腦單胺類神經(jīng)遞質的影響［J］.宜春學院學報，2013，35（6）：68-71.

［14］LIU J F， YAN X D， QI L S， et al. Ginsenoside Rd attenuates Abeta 25-35-induced oxidative stress and apoptosis in primary cultured hippocampal neurons［J］. Chem Biol Interact，2015，239：12-18.

［15］LIU J F， YAN X D， LI L， et al. Ginsennoside Rd attenuates cognitive dysfunction in a rat model of Alzheimer's disease［J］. Neurochem Res，2012，37（12）：2738-2747.

［16］KIM E J， JUNG I H， VANLE T K， et al. Ginsenosides Rg5 and Rh3 protect scopolamine-induced memory deficits in mice［J］. J Ethnopharmacol，2013，146（1）：294-299.

［17］ZHU G， WANG Y， LI J， et al. Chronic treatment with ginsenoside Rg1 promotes memory and hippocampal long-term potentiation in middle-aged mice［J］.Neuroscience，2015，292：81-89.

［18］鄔偉，楊景全，劉寶華，等.人參皂苷 Rg1對癡呆大鼠腦勻漿中 BMSCs的神經(jīng)性分化作用［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（3）：204-207.

［19］LEE C H， KIM J M， KIM D H， et al. Effects of Sun ginseng on memory enhancement and hippocampal neurogenesis［J］. Phytother Res，2013， 27（9）：1293-1299.

［20］張仰君，衛(wèi)東鋒，徐凱，等.黃芩改善學習記憶及治療阿爾茨海默病研究進展［J］.中國藥理學通報，2014，30（1）：9-13.

［21］張瑤，馮天驕，張占軍，等.黃芩素對抗阿爾茨海默病及改善學習記憶能力的研究進展［J］.中國藥理學通報，2010，26（3）：294-297.

（修回日期：2015-10-23；編輯：梅智勝）

Research Progress in Pharmacologic Action and Mechanism of Ginseng Radix et Rhizoma Extract for Treating Alzheimer’s Disease

BAI Wei-guo1， ZHANG Yang-jun2， XU Kai2， ZHANG Zhan-jun2，YU Xue-yun1， WEI Dong-feng1（1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China； 2. State Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning， Beijing Normal University， Beijing 100875， China）

Alzheimer’s disease （AD） has become one of the worldwide critical diseases which seriously threaten the health of the elderly. Exploring and developing medicine with high efficiency and low toxicity for AD patients is one of the vital medicine issues. Traditional Chinese medicine has high research and development value in the prevention and treatment of AD. Currently， increasing researches have proved that Ginseng Radix et Rhizoma， as a kind of traditional and valuable Chinese herbal medicine， shows effects on improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD. This article reviewed Ginseng Radix et Rhizoma extract improving symptoms of AD and its mechanism of action in detail， with a purpose to provide references for Ginseng Radix et Rhizoma extract improving learning and memorizing ability and prevention and treatment of AD in clinic.

Ginseng Radix et Rhizoma extract； learning and memorizing； Alzheimer’s disease； mechanism of action； review

10.3969/j.issn.1005-5304.2016.09.031

R285.5

A

1005-5304（2016）09-0126-04

國家自然科學基金（81274001、81430100）；國家科技重大專項-重大新藥創(chuàng)制（2013ZX09103002-002、2013ZX09301307）；中國中醫(yī)科學院基本科研業(yè)務費自主選題項目（Z0288）

衛(wèi)東鋒，E-mail：weidongfeng@aliyun.com

2015-07-30）