一種多手性中心氨基醇化合物的合成

鄭 超，劉 佳，王 毅，那日松，*，王 敏

（1.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植物保護(hù)學(xué)院國(guó)家麥類(lèi)河南糧食作物協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450002；2.海南師范大學(xué) 熱帶生物資源協(xié)同創(chuàng)新中心，海南 ?？?571158；3.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，北京 100193）

一種多手性中心氨基醇化合物的合成

鄭 超2，劉 佳1，王 毅1，那日松1，3*，王 敏3

（1.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植物保護(hù)學(xué)院國(guó)家麥類(lèi)河南糧食作物協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450002；2.海南師范大學(xué) 熱帶生物資源協(xié)同創(chuàng)新中心，海南 ?？?571158；3.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，北京 100193）

手性氨基醇結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，普遍具有良好的生物活性；同時(shí)該類(lèi)化合物在不對(duì)稱(chēng)催化研究中也是一類(lèi)重要的手性配體，因此手性氨基醇的合成研究具有重要的意義.文章合成了一種多手性中心氨基醇化合物.該化合物不僅具有剛性較大的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，并且具有多個(gè)手性中心，可應(yīng)用于藥理學(xué)篩選和不對(duì)稱(chēng)催化研究.

氨基醇；多手性中心；合成

氨基醇結(jié)構(gòu)存在于多種藥物和天然產(chǎn)物中[1]，是重要的藥物活性骨架結(jié)構(gòu)，有良好的藥理活性.如圖1所示：腎上腺素是動(dòng)物所產(chǎn)生的重要天然激素[2]，可用于心臟驟停的搶救和過(guò)敏性休克的搶救.鹽酸克侖特羅為一種人工合成的β-腎上腺素興奮劑，原用于防治哮喘等疾病，但作為動(dòng)物的生長(zhǎng)促進(jìn)劑“瘦肉精”大量濫用，已被禁用[3].大多數(shù)抗心律失常的藥物含有氨基醇結(jié)構(gòu)，如索他洛爾[4]、普萘洛爾[5]、鹽酸美西津[6]和馬來(lái)酸噻嗎洛爾[7]，均具有良好的臨床效果.不僅如此，手性氨基醇也是不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)的一類(lèi)重要手性配體[8].因此，對(duì)手性氨基醇的合成研究具有重要的實(shí)際意義.

本文合成了一種多手性中心的氨基醇化合物，該化合物不僅具有剛性較大的環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，并且具有多個(gè)手性中心，可以作為藥理學(xué)篩選和不對(duì)稱(chēng)合成催化劑篩選的良好研究對(duì)象，其具體結(jié)構(gòu)如圖2.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士，Buchi R210）；傅立葉紅外光

譜儀（美國(guó)，Nicolet6700）；核磁共振波譜儀（瑞士，BrukerAvance DPX300）.

圖1 具有氨基醇結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子Fig.1 Natural products and drugs with structure of amino alcohol

1.2 實(shí)驗(yàn)材料與試劑

（1R，2S）-二苯基氨基乙醇（CP），（1S，2R）-二苯基氨基乙醇（CP），蒈醛酸內(nèi)酯（CP），高錳酸鉀（CP），二氯亞砜（CP），二環(huán)己基碳二亞胺（CP），無(wú)水碳酸鉀（CP），無(wú)水硫酸鈉（CP），四氫呋喃（AR），乙酸乙酯（AR），石油醚（沸程60～90℃，AR）.（1R，2S）-二苯基氨基乙醇與（1S，2R）-二苯基氨基乙醇購(gòu)自西格瑪奧德里奇（上海）貿(mào)易有限公司，蒈醛酸內(nèi)酯購(gòu)自江蘇揚(yáng)農(nóng)化工集團(tuán)有限公司，其它試劑購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司.

1.3 實(shí)驗(yàn)方法[9]

1.3.1 （1R，2S）-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxylic acid 3的合成

圖3 環(huán)丙烷二羧酸的合成Fig.3 Synthesis of cyclopropanedicarboxylic acid

在配有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌的250 mL三口瓶中，加入蒈醛酸內(nèi)酯2（12.0g，84.5 mmol），150 mL水，用濃硫酸調(diào)pH=2，0℃下分批加入KMnO4（18.69g，118.3 mmol），自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 h，過(guò)濾，濾液用10%K2CO3調(diào)pH=8～9，用40 mL乙醚洗滌水相，水相用濃硫酸調(diào)pH=2～3，用無(wú)水乙醚萃取，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后，旋蒸得9.24g白色固體粉末3，產(chǎn)率69%.m.p.168-170℃.1H NMR(300MHz, Acetone):11.0(s,2H),1.98(s,2H),1.38(s,3H),1.26(s, 3H).IR(KBr):3254,2973,2934,1728,1682 cm-1.

1.3.2 （1R，2S）-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarbonyl dichloride 4的合成

在配有溫度計(jì)與磁力攪拌的50 mL三口瓶中，加入SOCl2（17.9g，150 mmol），在0℃下分批加入環(huán)丙烷二羧酸3（7.9g，50 mmol），自然升溫至35℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)12 h.加入10 mL苯旋蒸除去過(guò)量的SOCl2，得6.72g淺黃色固體粉末4，產(chǎn)率79.m.p.54～55℃.1H NMR(CDCl3,300 MHz):δ2.64(s,2H),1.42(s, 3H),1.32(s,3H).13CNMR(CDCl3,75 MHz):δ16.81, 25.36,32.62,34.92,167.1.IR(KBr):3078,2936,1852, 1790,914 cm-1.

1.3.3 （1R，2S）-N1,N2-bis((1S，2R)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl)-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxamide 1a合成

圖2 具有多手性中心的氨基醇化合物1a與1bFig.2 Amino alcohols 1a and 1b containing multiple stereogeniccenters

圖4 環(huán)丙烷二酰氯的合成Fig.4 Synthesis of cyclopropanedicarboxylic acid dichloride

圖5 多手性中心氨基醇1a的合成Fig.5 Synthesis of amino alcohol1acontaining multiple stereogeniccenters

在配有溫度計(jì)、滴液漏斗、磁力攪拌的250 mL四口瓶中，N2氣保護(hù)下加入（1R，2S）-二苯基氨基乙醇5a(5.33g,25 mmol)，三乙胺(11.1 mL,80 mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺DCC（2.58g,12.5 mmol）和100 mLTHF，攪拌溶解后，在0℃下緩慢滴入30 mL溶有4(1.95g,10 mmol)的THF溶液.反應(yīng)液自然升溫至室溫后繼續(xù)攪拌反應(yīng)48 h.停止反應(yīng)后用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后過(guò)濾，旋蒸后獲得乳白色固體，經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑：MeOH/EtOAc=1/

10(V/V)]純化后得到4.8g白色固體粉末1a，產(chǎn)率87%.m.p.135～136℃.=+0.158(c=0.019CH3OH).1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 9.29(d,1H,J=4.5 Hz), 9.09(d,1H,J=4.5 Hz),7.32～7.06(m,20H),5.46(d, 1H,J=2.5 Hz),5.38(d,1H,J=2.5 Hz),5.03～4.98(m, 2H),4.76～4.71(m,2H),1.57(s,2H),1.06(s,3H),0.60 (s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 168.9,168.5, 143.3,142.0,140.7,140.2,128.4,128.4,127.7,127.7, 127.6,127.4,127.1,127.0,126.9,126.8,126.6,75.2, 58.8,58.7,35.3,34.0,28.6,24.9,14.7.IR(KBr):3309, 3030,2954,2922,1646,1496,1453,1377,1216, 1120,1093,1059,1029,974,913,819,758,732,699, 687,680 cm-1.HRMS(TOF):m/z calcd for C10H17O2S2Na+: 571.2573,found:571.2545.

1.3.4 （1R，2S）-N1,N2-bis((1R，2S)-2-hydroxy-1,2-diphenylethyl)-3,3-dimethylcyclopropane-1,2-dicarboxamide 1b的合成

圖6 多手性中心氨基醇1b的合成Fig.6 Synthesis of amino alcohol1b containing multiple stereogeniccenters

在配有溫度計(jì)、滴液漏斗、磁力攪拌的250 mL四口瓶中，N2氣保護(hù)下加入（1S，2R）-二苯基氨基乙醇5b(5.33g,25 mmol)，三乙胺(11.1 mL,80 mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺DCC（2.58g,12.5 mmol）和100 mL THF，攪拌溶解后，在0℃下緩慢滴入30 mL溶有4（1.95g,10 mmol）的THF溶液.反應(yīng)液自然升溫至室溫后繼續(xù)攪拌反應(yīng)48 h.停止反應(yīng)后用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后，過(guò)濾，旋蒸得乳白色固體1b，經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑：MeOH/EtOAc=1/10（V/V）]純化后得到4.68g白色固體粉末，產(chǎn)率85%. m.p.135～136℃.=-0.174(c=0.18,CH3OH).1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ 9.30(d,1H,J=4.4 Hz), 9.09(d,1H,J=4.6 Hz),7.32-7.06(m,20H),5.46(d, 1H,J=2.5 Hz),5.38(d,1H,J=2.5 Hz),5.04-4.99(m, 2H),4.76-4.72(m,2H),1.57(s,2H),1.06(s,3H),0.60 (s,3H).13C NMR(75 MHz,CDCl3):δ 206.5,168.9, 168.5,143.3,143.0,140.7,140.2,128.4,128.4,127.7, 127.7,127.6,127.4,127.1,127.0,126.9,126.8,126.6, 75.2,75.2,58.8,58.7,35.3,34.0,28.6,24.9,14.7.IR (KBr):3336,3058,3029,2954,2921,1647,1624, 1536,1496,1453,1378,1196,1120,1089,1050, 1029,964,759,745,742,725,724,713,698,685, 677 cm-1.HRMS(TOF):m/z calcd for C10H17O2S2Na+: 571.2573,found:571.2547.

2 結(jié)論

本研究從蒈醛酸內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)過(guò)氧化開(kāi)環(huán)、制備酰氯以及?；热椒磻?yīng)，最終得到一種多手性中心氨基醇化合物.該化合物具有多手性活性的剛性環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)，同時(shí)具有多個(gè)手性中心，可應(yīng)用于藥理學(xué)篩選和不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)等研究.

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責(zé)任編輯：劉 紅

Synthesis of Amino Alcohols Containing Multiple Stereogenic Centers

ZHENG Chao2，LIU Jia1，WANG Yi1，NA Risong1，3*，WANG Min3
（1.Collaborative Innovation Center of Henan Grain Crops，College of Plant Protection，Henan Agricultural University，Zhengzhou 450002，China；2.Collaborative Innovation Center of Tropical Biological Resources，Hainan Normal University，Haikou 571158，China；3.School of Science，China Agricultural University，Beijing 100193，China）

Chiral amino alcohols widely exist in natural products and drugs,and generally have good biological activity. These compounds are also an important class of chiral ligands in asymmetric catalysis.So it is important to study the synthesis of chiral amino alcohols.In this paper,two amino alcohol compounds containing multiple stereogenic centers have been synthesized.These compounds have cyclopropane structure with greater rigidity and multiple stereogenic centers.It can be used in pharmacology screening studies and asymmetric catalysis.

amino alcohol；multiple stereogenic centers；synthesis

O 62

A

1674-4942（2016）03-0290-03

2016-05-13

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21602043）；河南省科技攻關(guān)計(jì)劃（142102110050）；河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（14A210027）

*通訊作者