不同時(shí)限利伐沙班預(yù)防單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的效果評(píng)價(jià)

董文君 錢(qián)燕

·骨科護(hù)理·

不同時(shí)限利伐沙班預(yù)防單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓形成的效果評(píng)價(jià)

董文君 錢(qián)燕

目的 通過(guò)比較不同時(shí)限利伐沙班預(yù)防初次單側(cè)人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）的效果，評(píng)估不同時(shí)限應(yīng)用利伐沙班的有效性及安全性。方法 對(duì)2013年1月至2013年11月我院骨科收治的140例初次行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)術(shù)后預(yù)防DVT使用利伐沙班的時(shí)限不同分為2周組（術(shù)后應(yīng)用利伐沙班14 d）和5周組（術(shù)后應(yīng)用利伐沙班35 d），每組70例。2周組男32例，女38例；平均年齡為（63.80±8.22）歲，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.32±4.45）kg/m2。5周組男31例，女39例；平均年齡為（64.20±9.02）歲，BMI為（25.80±4.53）kg/m2。比較分析兩組患者術(shù)前及術(shù)后35 d的凝血四項(xiàng)［血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）］情況、術(shù)前及術(shù)后第1、7、14、35 d時(shí)D-二聚體情況以及DVT發(fā)生率、輕微和嚴(yán)重出血的發(fā)生率。結(jié)果 兩組患者的凝血四項(xiàng)、D-二聚體在相同時(shí)間點(diǎn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組患者輕微和嚴(yán)重出血的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.672，P= 0.412）。2周組的血栓發(fā)生率為11.43%（8/70），5周組為1.43%（1/70），5周組顯著低于2周組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.275，P=0.0387）。結(jié)論 利伐沙班的服用時(shí)間延長(zhǎng)至35 d能更有效地預(yù)防人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢DVT的發(fā)生。

利伐沙班；關(guān)節(jié)成形術(shù)，置換，膝；靜脈血栓形成

下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）是人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，并可繼發(fā)腦梗死和肺栓塞［1］，危及患者的生命安全。因此，有效預(yù)防DVT是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后治療的重點(diǎn)。

術(shù)后應(yīng)用藥物是預(yù)防DVT最重要的方法之

一。利伐沙班是預(yù)防DVT的口服抗凝藥物，已有大量臨床研究證實(shí)了其安全性和有效性。根據(jù)國(guó)內(nèi)臨床經(jīng)驗(yàn)，用藥一般至術(shù)后14 d，但仍然存在一定的DVT發(fā)生率。有研究認(rèn)為通過(guò)延長(zhǎng)用藥時(shí)間可提高利伐沙班抗凝的有效性及安全性［2］，然而這一方法在本地區(qū)的應(yīng)用報(bào)道還不多見(jiàn)。

本文通過(guò)回顧性分析2013年1月至2013年11月于我院骨科行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換患者的臨床資料，比較術(shù)后不同時(shí)限應(yīng)用利伐沙班抗凝的有效性及安全性，探討膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的抗凝策略，為術(shù)后臨床治療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥50歲；②首次行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者；②有嚴(yán)重并發(fā)癥者，如嚴(yán)重肝腎疾病、心功能不全等；③已經(jīng)口服抗凝藥物者，且研究者認(rèn)為不能停用；④術(shù)前凝血功能異常，禁忌使用抗凝治療者；⑤有血管外科手術(shù)史者。

二、一般資料

本研究共140例，男63例，女77例；根據(jù)術(shù)后預(yù)防DVT使用利伐沙班（拜耳醫(yī)藥，德國(guó)）的時(shí)限不同分為2周組（術(shù)后用藥14 d）和5周組（術(shù)后用藥35 d），每組70例患者。兩組患者在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)（bodymass index,BMI）等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。所有手術(shù)都是由同一手術(shù)組醫(yī)生完成。

三、研究方法

兩組患者均于術(shù)后6～10 h首次服用利伐沙班，10mg，每日1次，2周組服藥時(shí)限為14 d，5周組患者服藥35 d，輔以物理預(yù)防措施（彈力繃帶）。

服藥期間，兩組患者術(shù)后都在康復(fù)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行一系列常規(guī)鍛煉。

四、觀察指標(biāo)

（一）出血情況

觀察術(shù)后患者的出血情況：①出血需要再次輸血≥2 U，需要手術(shù)或血腫抽吸等干預(yù)措施以防止出血、危及重要器官（顱內(nèi)、眼內(nèi)、椎管內(nèi)）、危及生命或死亡等，記錄為嚴(yán)重出血并發(fā)癥；②切口滲血、皮下淤斑、血腫、血紅蛋白下降但未達(dá)到嚴(yán)重出血標(biāo)準(zhǔn)，記錄為輕微出血并發(fā)癥。

（二）凝血情況

記錄所有患者術(shù)前及術(shù)后35 d的凝血四項(xiàng)：血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）。

（三）纖溶系統(tǒng)情況

記錄所有患者術(shù)前及術(shù)后第1、7、14、35 d的血常規(guī)和反映纖溶系統(tǒng)狀態(tài)的D-二聚體。

（四）DVT發(fā)生情況

術(shù)前及術(shù)后35 d，所有患者行雙下肢彩色多普勒超聲檢查，記錄DVT的發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（SPSS公司，美國(guó)）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究所有計(jì)量數(shù)據(jù)表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），所有計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用百分率（%）表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)比分析兩組患者的PT、APTT、TT、纖維蛋白原等指標(biāo)；采用卡方檢驗(yàn)比較分析兩組患者的性別差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α值取雙側(cè)0.05。

結(jié)果

一、術(shù)后出血情況

2周組有9例患者出現(xiàn)輕微出血并發(fā)癥（4例切口滲血，3例皮下淤斑，2例血腫），5周組發(fā)生輕微出血并發(fā)癥6例（血腫1例，皮下淤斑2例，切口滲血3例），均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血患者。兩組患者出血發(fā)生率分別為12.86%、8.57%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.672，P=0.412）。

二、凝血機(jī)能

術(shù)前及術(shù)后35 d，兩組患者的PT、APTT、TT、FIB比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

三、纖溶系統(tǒng)情況

兩組患者的D-二聚體均于術(shù)后第1天出現(xiàn)最高峰值，隨后逐漸下降，并于術(shù)后第7天下降明顯，且5周組下降幅度大于2周組。術(shù)前、術(shù)后第1、7、14、35 d，兩組患者的D-二聚體的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)

意義（均P＞0.05，表3，圖1）。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料

圖1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的D-二聚體變化趨勢(shì)圖

四、DVT并發(fā)率

2周組患者術(shù)后的下肢DVT發(fā)生率為11.43%（8/70），5周組為1.43%（1/70），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.275，P=0.0387，表4）。

討論

DVT是關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，相關(guān)研究顯示關(guān)節(jié)置換術(shù)后如不給予藥物預(yù)防治療，80%的患者將并發(fā)DVT，全膝關(guān)節(jié)置換患者術(shù)后尤為顯著，占70%以上，因此學(xué)術(shù)界普遍將全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)作為DVT形成的重要致病因素［3，4］。

長(zhǎng)期以來(lái)，DVT主要通過(guò)藥物預(yù)防來(lái)降低發(fā)生率，臨床上常用的預(yù)防藥物為以低分子量肝素為代表的經(jīng)典抗凝藥物，然而此類(lèi)藥物的給藥方式都為皮下注射，長(zhǎng)期用藥可能會(huì)引起血小板減少癥，且需要臨床檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，無(wú)法在院外使用。利伐沙班屬于新型Ⅹa因子抑制劑，無(wú)需ATⅢ介導(dǎo)，可特異性結(jié)合游離及結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa因子，產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。大量臨床研究結(jié)果表明，利伐沙班比依諾肝素更能顯著抑制DVT的發(fā)生，且顯示了良好的耐受性，出血并發(fā)癥發(fā)生率較低，不引起心率、血壓以及心電圖的明顯改變［5?8］。此外，由于其便利的口服給藥途徑，無(wú)需劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)，與藥物及食物相互作用少等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上已獲得大量應(yīng)用。然而，對(duì)于術(shù)后藥物應(yīng)用時(shí)限的把握，在臨床上一直存在爭(zhēng)議，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定出版的“中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南”，全膝關(guān)節(jié)置換、全髖關(guān)節(jié)置換以及髖部周?chē)钦刍颊咝g(shù)后，最短藥物預(yù)防時(shí)間為10 d，可根據(jù)癥狀適當(dāng)延長(zhǎng)至11～35 d［2］。而“美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)第八版指南”以1A級(jí)證據(jù)推薦髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝藥物預(yù)防使用時(shí)間延長(zhǎng)至35 d，然而沒(méi)有明確指出對(duì)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后利伐沙班的應(yīng)用時(shí)限。

本研究通過(guò)對(duì)行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的140例

患者應(yīng)用利伐沙班分別給予術(shù)后14 d和35 d抗凝預(yù)防，評(píng)價(jià)不同抗凝時(shí)限利伐沙班預(yù)防DVT形成的有效性和安全性。

表2 術(shù)前及術(shù)后35 d兩組患者的凝血機(jī)能四項(xiàng)比較（±s）

表2 術(shù)前及術(shù)后35 d兩組患者的凝血機(jī)能四項(xiàng)比較（±s）

組別2周組5周組t值P值PT（s）術(shù)前10.65±0.46 10.55±0.72 0.979 0.329術(shù)后35 d 10.71±0.47 10.81±0.56 1.144 0.254 APTT（s）術(shù)前26.60±2.51 27.56±3.72 1.790 0.076術(shù)后35 d 25.77±3.02 26.95±2.87 1.573 0.120 TT（s）術(shù)前17.67±2.31 17.78±2.09 0.295 0.768術(shù)后35 d 17.89±0.71 18.15±0.68 1.362 0.176纖維蛋白原（g/L）術(shù)前3.24±0.42 3.36±0.69 1.243 0.216術(shù)后35 d 3.41±0.36 3.44±0.67 0.330 0.742

表3 兩組患者D-二聚體比較（±s，mg/L）

表3 兩組患者D-二聚體比較（±s，mg/L）

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表4 兩組下肢DVT發(fā)生率對(duì)比

本研究中，兩組患者術(shù)前及術(shù)后35 d的各項(xiàng)凝血機(jī)能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），說(shuō)明對(duì)兩組患者凝血功能的影響無(wú)明顯差異。D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的特異降解物，血漿中D-二聚體含量的變化可有效指示纖溶活性，作為體內(nèi)纖溶程度和高凝狀態(tài)的生物標(biāo)記物，可通過(guò)血漿D-二聚體的含量高靈敏度地診斷急性DVT［9，10］。一般認(rèn)為，發(fā)生急性DVT時(shí)，D-二聚體多大于5mg/L；當(dāng)血漿D-二聚體小于5mg/L時(shí)，可以排除DVT的存在。本研究結(jié)果顯示術(shù)后第1天D-二聚體水平達(dá)到高峰，隨著抗凝藥物的應(yīng)用，患者血液高凝狀態(tài)逐步改善，D-二聚體呈逐步下降趨勢(shì)，但由于患者術(shù)后臥床、制動(dòng)，下肢肌肉泵作用消失，靜脈回流減慢，故D-二聚體仍處于較高水平。此外，D-二聚體濃度在術(shù)后35 d首次降至5mg/L以下，說(shuō)明術(shù)后前35 d仍然是DVT形成的高危時(shí)期，這也從另一個(gè)角度反映了抗凝藥物應(yīng)用至術(shù)后35 d的必要性。2周組出現(xiàn)8例DVT，發(fā)生率為11.43%；5周組出現(xiàn)1例DVT，發(fā)生率為1.43%，顯著低于2周組（χ2=4.275，P=0.0387）。說(shuō)明全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用利伐沙班抗凝35 d的效果要好于14 d。兩組術(shù)后出血情況的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明延長(zhǎng)利伐沙班的使用并未增加出血并發(fā)癥的發(fā)生。

DVT診斷的標(biāo)準(zhǔn)方法為血管造影術(shù)，然而血管造影會(huì)在一定程度上損傷血管，可能會(huì)增加下肢DVT的發(fā)生率，且難以重復(fù)檢查，因此本研究通過(guò)彩色多普勒超聲術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)下肢DVT的診斷。多普勒血管超聲是無(wú)創(chuàng)的檢查，并且由于對(duì)DVT有較高的敏感性與特異性，在臨床上已經(jīng)漸漸取代了靜脈造影技術(shù)，成為了診斷DVT的首選檢查［11?13］。Zierler等［14］對(duì)臨床上136例懷疑存在DVT的患者進(jìn)行前瞻性的對(duì)比研究，結(jié)果顯示，多普勒血管超聲在診斷DVT的敏感性為92.8%，特異性為98%，總體準(zhǔn)確性為96.8%。

綜上所述，利伐沙班在預(yù)防人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT并發(fā)癥方面顯示出良好的治療效果，治療窗口大，安全性好，不良反應(yīng)少，可在臨床預(yù)防DVT方面廣泛推廣應(yīng)用。然而，本研究選擇的病例數(shù)有限，樣本數(shù)量偏少，得出的結(jié)論有一定的片面性，還需進(jìn)一步完善和繼續(xù)觀察。

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Different courses of treatmentw ith rivaroxaban for the prevention of deep vein thrombosis in patients after unilateral total knee arthrop lasty.

DONGWenjun,QIAN Yan.Department ofOrthopaedics,Shanghai 6th People’sHospital,Shanghai200233,China

Correspondenceauthor:QIAN Yan,E?mail:qiany7683@163.com

Objective By comparing the efficacy of different coursesof rivaroxaban for the prevention of lower deep vein thrombosis(DVT)after the first total knee arthroplasty(TKA),to evaluate the effectiveness and security of different courses of treatmentwith rivaroxaban.M ethods Cases of 140 patients undergoing unilateral primary TKA from January 2013 to November 2013 were retrospectively analyzed,and divided into 2 weeks group(14 d)and 5 weeksgroup(35 d)depending on the courses of rivaroxaban.Therewere 32males and 38 females in 2 weeksgroup,the average agewas 63.80±8.22,and BMIwas(24.32±4.45)kg/m2.Therewere 31 malesand 39 females in 5weeksgroup,the averageagewas64.20±9.02,and BMIwas(25.80±4.53)kg/m2.The coagulation conditions(PT,APTT,TT,Fib)on the preoperative and postoperative day 35,D?dimmer on the preoperative and postoperative day 1,7,14 and 35,the incidence of DVT,andminor andmajor bleeding event rate were compared.Results The PT,APTT,TT,Fib and D?dimer at the same time between two groups had no significant difference(P＞0.05 for all).The differences inminor and major bleeding event rate between two groups was not statistically significant(χ2=0.672，P=0.412).The incidence of DVT in 2 weeks group was 11.43%(8/70),and 1.43%(1/70)in 5 weeksgroup(χ2=4.275，P=0.0387).Conclusion Rivaroxaban for taking the timewasextended to 35 d ismore effective in preventing the occurrence of lowerextremity DVT after TKA.

Rivaroxaban;Arthroplasty,replacement,knee;Venous thrombosis

2016?03?09）

10.3969/j.issn.1674?8573.2016.05.0015

上海市第六人民醫(yī)院院級(jí)科學(xué)研究基金（院1620）

200233 上海，上海市第六人民醫(yī)院骨科

錢(qián)燕，E?mail：qiany7683@163.com